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99-66-1 / 萬金油抗癲癇藥–丙戊酸

上次我們介紹了成人癲癇初始治療的藥物選擇,其中把丙戊酸稱為萬金油,可以作為不太熟悉各抗癲癇藥物的低年資醫生的保險選擇。隨著年資增長,我們萬萬不可滿足于拿這一個藥走遍天下。丙戊酸還有一些坑,今天我們全面地介紹一下丙戊酸這個老將。
早在1882年,丙戊酸就已經合成出來了,最開始作為有機溶劑默默無聞。上個世紀六十年代初,機緣巧合,其抗癲癇作用被發現,迅速成為抗癲癇的重要力量。

藥理及藥代動力學
按照套路,藥理作用機制總要提一下,包括增強GABA作用,阻滯電壓門控鈉通道、抑制谷氨酸活性等多種作用機制。在這里,我們要記住的是,它和卡馬西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、加巴噴丁、都不是一類的,所以聯合用藥起來比較好搭(這算不算另一種萬金油呢?)

藥代動力學,需要著重注意幾點:
? 1. 半衰期短一些,8~15小時,因此,每日劑量通常分2~3次服用;
? 2. 丙戊酸為肝酶抑制劑,所以與拉莫三嗪合用時,拉莫三嗪要適當減量。
此外丙戊酸還會影響其他一些藥物,具體可參考藥物說明書。

適應證與用法
抗癲癇譜,很廣,最主要的全面強直陣攣發作、失神發作、局灶性發作、肌陣攣發作都可以選用,在癲癇持續狀態中的地位也日漸堅挺,可參考前文(《癲癇選藥不用愁,一張表格解你憂》;《三句話,掌握癲癇持續狀態的治療》)。
劑量與用法倒也簡單,看下指南與說明書最保險。無非是小劑量(5~10 mg/kg)起始,逐漸加量,常用劑量多在600~1200mg/d,每日最大劑量通常不超過1800mg/d,不放心可以監測血藥濃度,50~100mg/L。

副作用
如果單看其作用的癲癇譜,那簡直是神藥,幾乎無所不能。可世上哪有這等好事,如果真是神藥,大家也不用費勁學那么多了,來個患者就閉著眼開丙戊酸就好了。它的副作用和不便之處也挺多的,下面揀主要的說說。
? 1. 神經系統:震顫、腦病(可能與血氨無關,但也有高血氨腦病)。出現腦病時一定要及時識別,查血氨。
? 2. 消化系統:大家應該都了解,常見的有惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等,這些往往在治療初期明顯,隨治療持續可有一定減輕。需要注意的有肝損害(注意監測肝功能)和胰腺炎,可以很嚴重。
? 3. 生殖系統:可導致月經失調或閉經、多囊卵巢綜合征、較強的致畸性。所以年輕女性盡量不用。
? 4. 其他:體重增加,也較常見。愛美的群體特別是女性也常常因為這一點對它敬而遠之。此外還有血小板減少、過敏等等。

藥物相互作用
真的有好多,這里只提兩個最主要的。
? 1. 其為肝酶抑制劑,和拉莫三嗪合用時最明顯,應適當減少拉莫三嗪劑量。為何單獨說這一對,一是二者為黃金搭檔,一起用的比較多;二是影響也比較大。
? 2. 碳青霉烯類抗生素(亞胺培南、美羅培南等)可以明顯降低丙戊酸的濃度。親測有效,血藥濃度真的是大幅下降,直接從40~50 ml/L, 降到4~5 mg/L的水平。由于丙戊酸應用很廣,神經科的很多老年患者都在吃丙戊酸,但他們也容易出現肺炎等各種感染,嚴重時碳青霉烯類抗生素有時還挺重要,此時一定要注意把握好二者的使用。
至今我還清晰地記得,曾經有個醫生沒注意這個相互作用,給一個長期吃著丙戊酸的患者開了美羅培南。幸好家屬很認真,逐字閱讀了藥品說明書,于是拿著說明書去質疑主管醫生:大夫,這個患者明明吃著丙戊酸,這個美羅培南還能用嗎?主管大夫拿過說明書一看,尷尬地解釋、換藥。除了潛在的醫源性風險外,這種情況非常影響醫患關系。因此,用藥前多看說明書,總不是壞事。

禁忌證
? 1. 線粒體腦肌病。這個要特別注意,丙戊酸可干擾線粒體β氧化,這個禁忌說明書上并未提及。臨床上患者家屬也沒辦法幫忙把關了,大家需要警惕。
? 2. 急慢性肝炎、嚴重肝病者。了解了副作用很容易理解。
? 3. 對丙戊酸過敏者。這個簡單,什么藥都是過敏不能用。
? 4. 卟啉癥。丙戊酸影響卟啉代謝。
P.S:謝謝大家的評論,豐富了上一篇文章的信息,也促使我再寫這樣一篇后續文章。
PPS:關于藥物相互作用、禁忌證、副作用不夠全(太全了和說明書何異?),關鍵時刻還是要多翻說明書。

參考文獻
1. 幾個廠家的說明書。
2. 臨床診療指南,癲癇分冊. 人民衛生出版社,2015.
3. Epilepsy: a comprehensive textbook. 2nded. Lippincott Williams & Wilkins 2007.
4. Effects of sodium valproate on haembiosynthesis in man: implications for seizure management in the porphyricpatient[J]. European journal of clinical investigation, 1988, 18(1): 29-32.

作者:北京醫院神經內科 李凱醫生
本文為作者授權醫脈通發布