99-66-1 / 丙戊酸中毒和血液透析

導讀：

丙戊酸（2-丙基戊酸; VPA）是1978年在美國作為抗癲癇藥物引入的支鏈羧酸。 它用于治療部分和全身性癲癇發(fā)作和急性躁狂癥，以及預防雙相情感障礙和偏頭痛。 雖然急性VPA中毒經(jīng)常導致輕度，自限性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，但也可能發(fā)生嚴重的中毒反應而導致死亡。

丙戊酸（VPA）有速釋和腸溶衣類型，延遲釋放（12小時）和延長釋放（24小時）口服制劑，以及靜脈注射制劑。 延遲釋放產(chǎn)品和延長釋放產(chǎn)品通常配制為雙丙戊酸鈉。 治療日劑量范圍為成人500 mg至2克或兒童15至60 mg/kg

速釋（無腸衣）VPA制劑迅速且?guī)缀跬耆晃改c道吸收，攝入后1至4小時觀察到血漿峰濃度。 而服用治療劑量的腸溶包衣片劑后4至5小時才出現(xiàn)峰值血漿濃度，但在過量服用腸溶包衣片劑后峰值可顯著延遲。

1.對于懷疑丙戊酸中毒的患者，關于病史，我們應該重點詢問那些內(nèi)容？

疑似丙戊酸（VPA）中毒患者的病史的詢問內(nèi)容包括以下：

Ø 任何攝入藥物的成份，包括劑量和配方（例如，立即釋放或控釋）。

Ø 攝入藥物的數(shù)量

Ø 攝入時間

Ø 患者是否長期服用丙戊酸或其他藥物

Ø 可能的補充劑，包括非處方藥，草藥，非法藥物和酒精。

這些病史應該適用與所有的可疑藥物中毒的患者。

2.丙戊酸中毒的患者，一般臨床表現(xiàn)有哪些？

我們都知道，對于一種疾病的治療，最關鍵的是要明確診斷，只有明確診斷以后我們才能確定正確的治療方案（有個例外，這就是對于危重的病人，我們首先要想辦法讓他們活下來，比如心臟驟停的患者或者高血壓危象）。得出正確診斷最開始的階段就是特征性的臨床癥狀或表現(xiàn)。對于丙戊酸中毒最常見就是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙，可以表現(xiàn)為輕度嗜睡到昏迷或致命的腦水腫。中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制的發(fā)作和進展通常很快，但如果攝入的緩釋劑可能會有發(fā)作延遲。盡管游離和總VPA濃度與臨床表現(xiàn)的嚴重程度無關，但攝入大于200 mg/kg VPA和/或血清濃度大于180 mg / L（1260μmol/ L）的患者通常會發(fā)生某種程度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制。盡管存在很大的臨床差異性，但在血清峰濃度超過850 mg / L的情況下，最有可能出現(xiàn)嚴重中毒癥狀，如昏迷和代謝性酸中毒。

過量服用后的其他臨床發(fā)現(xiàn)可能包括以下臨床表現(xiàn)：

●呼吸抑制，低血壓，心動過速，體溫過高

●高氨血癥，陰離子間隙代謝性酸中毒，高滲性，高鈉血癥，低鈣血癥

●惡心，嘔吐，腹瀉，輕度中毒性肝炎

●瞳孔縮小，躁動，震顫，肌陣攣

其他還有一些罕見的臨床表現(xiàn)，比如發(fā)熱，胰腺炎或者急性腎衰等。

3.臨床上丙戊酸的治療范圍濃度是多少？

丙戊酸（VPA）的治療劑量的血清濃度范圍為50至100 mg / L（350至700μmol/ L）。 在任何已知或疑似過量或毒性的情況下，應測量患者的血清濃度。 由于丙戊酸水平通常在攝入后數(shù)小時達到峰值，我們建議每2至4小時評估一次丙戊酸濃度，直至注意到水平穩(wěn)定下降，這表明已達到峰值血清水平。 血清濃度大于180 mg / L（1260μmol/ L）的患者通常會出現(xiàn)一定程度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）抑制，盡管游離和總VPA濃度與毒性嚴重程度不相關。

4.丙戊酸中毒的患者，一般要進行哪些檢查？

對中毒患者的常規(guī)實驗室評估應包括以下內(nèi)容：

Ø 指尖血糖，以排除低血糖引起的精神狀態(tài)改變

Ø 對乙酰氨基酚和水楊酸鹽水平，以排除這些常見的藥物中毒

Ø 心電圖（ECG），以排除延長QRS或QTc間期的藥物對傳導系統(tǒng)的損害

Ø 育齡婦女的妊娠試驗

此外，對于有重大VPA毒性風險的患者，應獲得以下測試：

Ø 基本血清電解質(zhì)濃度，特別注意鈉（關注高鈉血癥），碳酸氫鹽（關注酸血癥）和鈣（關注低鈣血癥）

Ø 血清轉氨酶濃度（AST，ALT）

Ø 血漿氨濃度

Ø 血小板濃度

5.什么情況下我們考慮血液灌流或者血液透析治療？

我們使用以下的內(nèi)容作為體外清除技術的適應癥：

Ø 建議對嚴重的VPA中毒進行體外治療，包括存在以下任何一種情況：

n VPA濃度> 1300 mg / L（>9000μmol/ L）

n 腦水腫

n 休克

Ø 體外治療可能有效，并且在下列情況下可以合理地進行：

n VPA濃度> 900 mg / L（>6250μmol/ L）

n 需要機械通氣的昏迷或呼吸抑制

n pH <7.10

n 急性高氨血癥性腦病

間歇性血液透析是首選的體外清除技術，但如果無法進行血液透析，間歇性血液灌流或連續(xù)腎臟替代治療是可接受的替代方案。當有臨床改善的證據(jù)或當血清VPA濃度達到50至100mg / L（350至700μmol/ L）時，可以停止體外清除治療。改善的跡象可能包括拔管，改善精神狀態(tài)，使血液動力學狀態(tài)正常化，解決了電解質(zhì)和酸堿異常。

建議閱讀：

1. Silver M, Factor SA. Valproic acid-induced parkinsonism: levodopa responsiveness with dyskinesia. Parkinsonism Relat Disord 2013; 19:758.

2. Muñiz AE. Valproic Acid Overdose Review of a Case With Electrocardiographic Changes. J Emerg Med 2017; 53:333.

3. Ingels M, Beauchamp J, Clark RF, Williams SR. Delayed valproic acid toxicity: a retrospective case series. Ann Emerg Med 2002; 39:616.

4. Lheureux PE, Hantson P. Carnitine in the treatment of valproic acid-induced toxicity. Clin Toxicol (Phila) 2009; 47:101.