98105-79-4/7-氯-6-氟-1-對(duì)氟苯基-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的制備方法

背景及概述^[1]

7-氯-6-氟-1-對(duì)氟苯基-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸是一種醫(yī)藥中間體，可用于制備喹諾酮類抗菌藥，如鹽酸二氟沙星(6-氟-1-對(duì)氟 苯基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽)。

制備^[1]

第1步、2，4-二氯-5-氟苯乙酮

將2，4-二氯氟苯23.9g(0.145mol)和無(wú)水AlCl348.3g(0.36mol)投入反應(yīng)瓶中，在攪拌下滴加新蒸餾的AcCl13.5ml(0.22mol)，滴加速度以內(nèi)溫不超過(guò)40℃為宜，滴完后于同溫度下攪拌1.5h，再于120～125℃攪拌2h。傾入150g碎冰中，放置。分出油層，水層用氯仿50ml×3提取。有機(jī)層合并，以無(wú)水Na2SO4干燥。用22×2.5cm的填料柱，先常壓回收氯仿后，減壓收集90～94℃/0.27kPa餾份，得無(wú)色液體2，4-二氯-5-氟苯乙酮24g(80％)。置冰箱中過(guò)夜后固化，過(guò)濾，真空干燥器中干燥，得白色結(jié)晶，mp32.5～34.5℃。

第2步、α-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)-β-(4-氟苯胺基)丙烯酸甲酯

將54％的NaH10g和(MeO)2CO19g及甲苯190ml投入反應(yīng)瓶中，攪拌并加熱，當(dāng)內(nèi)溫達(dá)到50℃時(shí)，開(kāi)始滴加2，4-二氯-5-氟苯乙酮20g，約20min滴完。滴完后升溫至回流1h，冷卻至10℃以下，滴加硫酸二甲酯27g和DMF16g的復(fù)合物，攪拌反應(yīng)2h。升溫至85℃攪拌反應(yīng)1h。加水分層，分出有機(jī)層，水層于室溫在攪拌下加入對(duì)氟苯胺11g，攪拌反應(yīng)1h。冷凍，分層，濾出固體，干燥得α-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)-β-(4-氟苯胺基)丙烯酸甲酯30.6g。

第3步、7-氯-6-氟-1-對(duì)氟苯基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸

將α-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)-β-(4-氟苯胺基)丙烯酸甲酯70g和520ml氯苯投入反應(yīng)瓶中，攪拌并加熱，當(dāng)內(nèi)溫達(dá)到70℃時(shí)，開(kāi)始滴加60％的NaH11g和氯苯60ml地混合物，約2h滴完。于同溫度下再攪拌10h。加入少量水，再加入15％的NaOH溶液115g，升溫至回流2h，稍冷，用30％鹽酸中和pH1～3，放置過(guò)夜，過(guò)濾，洗滌，干燥得7-氯-6-氟-1-對(duì)氟苯基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸53.5g，收率87.9％。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN200310125489.7 6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物的制備