手機(jī)掃碼訪問(wèn)本站
微信咨詢
吡嗪酰胺是一種重要的抗結(jié)核藥物，它主要用于慢性肺結(jié)核、發(fā)熱、咳嗽、多痰等，最小抑制濃度(MIC)為20mg/L。它對(duì)細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核桿菌有抑制作用，可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)及透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織殺滅結(jié)核桿菌；對(duì)巨噬細(xì)胞內(nèi)緩慢代謝的半休眠菌有獨(dú)特的滅菌作用，故而是結(jié)核病短程化療的主要藥物之一。吡嗪酰胺片能有效抑制分枝桿菌，通常與其他抗結(jié)核藥(如鏈霉素、異煙肼、利福平及乙胺丁醇)聯(lián)合用于治療結(jié)核病。
CN201810372576.9提供了一種吡嗪酰胺片，按重量份數(shù)計(jì)，包括：吡嗪酰胺250份，填充劑24份，蔗糖12份，微晶纖維素18份，羥丙纖維素8份，18％漿用淀 粉20份，聚山梨酯-80 2份，潤(rùn)滑劑1份，羧甲基淀粉鈉4份，粘合劑1份。
吡嗪酰胺片的制備方法，包括以下步驟：
S1、將吡嗪酰胺、蔗糖粉碎后用80目篩網(wǎng)過(guò)篩，將填充劑、微晶纖維素、羥丙纖維 素、潤(rùn)滑劑、羧甲基淀粉鈉用80目篩網(wǎng)過(guò)篩，將過(guò)篩后的上述組分投入濕法制粒機(jī)后干混10 ～20分鐘，然后加入聚山梨酯-80及18％漿用淀粉，攪拌混合制粒，得混粉；
S2、將制得的混粉置于沸騰干燥器內(nèi)，在70℃～80℃沸騰干燥20～40分鐘，將干燥 后的混粉用100目篩網(wǎng)過(guò)篩，然后加入潤(rùn)滑劑及羧甲基淀粉鈉，總混15分鐘，然后轉(zhuǎn)移至濕法制粒機(jī)；
S3、在濕法混合制粒機(jī)中噴入粘合劑，噴射時(shí)間控制在90秒內(nèi)，濕法混合制粒機(jī)所 設(shè)定攪拌速度為120轉(zhuǎn)/分，切碎速度為2000轉(zhuǎn)/分，混合60秒，制成軟材后將軟材轉(zhuǎn)移至搖 擺顆粒機(jī)，過(guò)30目篩網(wǎng)制粒，得濕顆粒；
S4、將濕顆粒轉(zhuǎn)移至烘箱，在50±5℃環(huán)境下干燥至失重低于3％，出料，過(guò)40目篩網(wǎng)整粒，并使用壓片機(jī)壓片成型。
作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述步驟S1與步驟S2中潤(rùn)滑劑的投放量為處方量的 50％。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明所揭示的一種吡嗪酰胺片及其制備方法所制備得到的吡嗪酰胺片克服了有技術(shù)中的吡嗪酰胺片在制備過(guò)程中存在的容易裂片、藥片不成形的缺陷，并提高了吡嗪酰胺片的成品率及壓片速度，從而顯著的提高了吡嗪酰胺片的生產(chǎn)效率。
在500L反應(yīng)釜中加入300L純化水和20kg2-甲基吡嗪，控制反應(yīng)體系溫度在3-5℃，不斷通入氨氣，直到反應(yīng)體系pH至12～12.5，反應(yīng)體系pH會(huì)隨著反應(yīng)進(jìn)行而降低，通過(guò)間斷性補(bǔ)充氨氣，控制體系pH穩(wěn)定在12-12.5之間，反應(yīng)約2小時(shí)后原料消失，吡嗪酸含量為 0.15％，直接甩濾，干燥得吡嗪酰胺25.5kg，收率：98.4％，純度>99.9％。
本品對(duì)人型結(jié)核桿菌有較好的抗菌作用，在pH5～5.5時(shí)，殺菌作用最強(qiáng)，尤其對(duì)處于酸性環(huán)境中緩慢生長(zhǎng)的吞噬細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核菌是目前最佳殺菌藥物。本品在體內(nèi)抑菌濃度12.5μg/ml，達(dá)50μg/ml可殺滅結(jié)核桿菌。本品在細(xì)胞內(nèi)抑制結(jié)核桿菌的濃度比在細(xì)胞外低10倍，在中性、堿性環(huán)境中幾乎無(wú)抑菌作用。作用機(jī)制可能與吡嗪酸有關(guān)，吡嗪酰胺滲透入吞噬細(xì)胞后并進(jìn)入結(jié)核桿菌菌體內(nèi)，菌體內(nèi)的酰胺酶使其脫去酰胺基，轉(zhuǎn)化為吡嗪酸而發(fā)揮抗菌作用。另因吡嗪酰胺在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與煙酰胺相似，通過(guò)取代煙酰胺而干擾脫氫酶，阻止脫氫作用，妨礙結(jié)核桿菌對(duì)氧的利用，而影響細(xì)菌的正常代謝，造成死亡。
口服后在胃腸道內(nèi)吸收迅速而完全。廣泛分布于全身組織和體液中，包括肝、肺、腦脊液、腎及膽汁。腦脊液內(nèi)藥濃度可達(dá)血濃度的87%～105%。蛋白結(jié)合率約10%～20%。口服2小時(shí)后血藥濃度可達(dá)峰值，t1/2為9～10小時(shí)，肝、腎功能減退時(shí)可能延長(zhǎng)。主要在肝中代謝，水解成吡嗪酸，為具有抗菌活性的代謝物，繼而羥化成無(wú)活性的代謝物，經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)排泄。24小時(shí)內(nèi)以代謝物排出70%（其中吡嗪酸約33%），3%以原形排出。血液透析4小時(shí)可減低吡嗪酰胺血濃度的55%，血中吡嗪酸減低50%～60%。
本品僅對(duì)分枝桿菌有效，與其他抗結(jié)核藥（如鏈霉素、異煙肼、利福平及乙胺丁醇）聯(lián)合用于治療結(jié)核病。
發(fā)生率較高者：關(guān)節(jié)痛（由于高尿酸血癥引起，常輕度，有自限性）；發(fā)生率較少者：食欲減退、發(fā)熱、乏力或軟弱、眼或皮膚黃染（肝毒性），畏寒。
（1）本品與別嘌呤醇、秋水仙堿、丙磺舒、磺吡酮合用，可增加血尿酸濃度而降低上述藥物對(duì)痛風(fēng)的療效。因此合用時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量以便控制高尿酸血癥和痛風(fēng)。
（2）與乙硫異煙胺合用時(shí)可增強(qiáng)不良反應(yīng)。
（3）環(huán)孢素與吡嗪酰胺同用時(shí)前者的血濃度可能減低，因此需監(jiān)測(cè)血藥濃度，據(jù)以調(diào)整劑量。
（1）交叉過(guò)敏，對(duì)乙硫異煙胺、異煙肼、煙酸或其他化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物過(guò)敏患者可能對(duì)本品也過(guò)敏。
（2）對(duì)診斷的干擾：本品可與硝基氰化鈉作用產(chǎn)生紅棕色，影響尿酮測(cè)定結(jié)果；可使丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血尿酸濃度測(cè)定值增高。
（3）糖尿病、痛風(fēng)或嚴(yán)重肝功能減退者慎用。
（4）應(yīng)用本品療程中血尿酸常增高，可引起急性痛風(fēng)發(fā)作，須進(jìn)行血清尿酸測(cè)定。
（5）本品亦可采用間歇給藥法，每周用藥2次，每次50mg/kg。
[1] CN201810372576.9 一種吡嗪酰胺片及其制備方法
[2] 吡嗪酰胺片說(shuō)明書
[3] CN201710267682.6 一種制備吡嗪酰胺的方法