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衣康酸（itaconate）是免疫過程中代謝重編后的最好例子之一。它是由三羧酸循環(TCA循環)中的順勢烏頭酸（cis-aconitate）在巨噬細胞中合成的，巨噬細胞被多種因素激活，尤其是脂多糖(LPS)，以及其他Toll樣受體(TLR)配體和細胞因子，如I型和II型干擾素[1-4]，這些刺激增加了烏頭酸脫羧酶1 (ACOD1;也被稱為CAD)，最初叫免疫響應基因1蛋白質(IRG1)，順式烏頭酸從TCA循環中轉移，重新調整其用途以產生衣康酸（圖1）。目前的研究表明，衣康酸是一種重要的免疫代謝產物，對免疫、宿主防御和腫瘤發生具有深遠的影響。
IRG1已被證明定位于線粒體[5]，這是巨噬細胞活化過程中活躍的代謝重構位點。在促炎觸發后，巨噬細胞向糖酵解表型轉變，而線粒體功能則隨著耗氧量的降低而下降[6]。線粒體功能障礙是TCA循環中兩個斷點的結果，這兩個斷點使線粒體功能喪失[7]。突變點與琥珀酸（succinate）的積累[8]和通過異檸檬酸（isocitrate）脫氫酶阻斷代謝通量有關[7]。通過琥珀酸脫氫合酶（SDH）進行的琥珀酸氧化可以在復合物I處進行反向電子輸運，從而驅動活性氧物質（ROS）的生成以促進缺氧誘導因子1α(HIF1α)和IL-1β的生成[8]。IRG1介導的衣康酸積累在巨噬細胞的促炎性激活過程中引起琥珀酸積累[9-10]。衣康酸能直接抑制來源于原代巨噬細胞的SDH的酶活性。衣康酸直接抑制SDH的能力來源于其與琥珀酸的結構相似性（圖2），衣康酸和經典的SDH抑制劑丙二酸（malonate），可以競爭性地阻斷SDH活性位點[11]。
衣康酸鹽抑制SDH的能力是衣康酸鹽的一個顯著的代謝調節特征，表明衣康酸鹽在缺乏IRG1的巨噬細胞中的免疫調節作用可能部分歸因于這種抑制作用。
NRF 2最初被認為是氧化應激的傳感器，它被一種叫做Kelch-like ECH相關蛋白1（Keap1）的蛋白質所控制，這種蛋白質以NRF 2為靶點，用于蛋白質體降解[12]。然而，在氧化應激反應中，KEAP1被滅活，NRF2被釋放，誘導大量NRF2依賴基因的轉錄。由此產生的基因產物在很大程度上保護了應激誘導的細胞死亡，特別是氧化應激的細胞毒性作用。NRF2被認為是感染和炎癥過程中損傷的關鍵控制因子[13]。這種控制的發生是因為它能夠增加編碼酶的基因的表達，如血紅素加氧酶1和參與合成谷胱甘肽（glutathione）的酶，谷胱甘肽是防止細胞氧化應激的主要保護劑。
這些發現使NRF2成為一種新的抗炎方法的有吸引力的靶點。衣康酸的兩個衍生物，2-甲基衣康酸和4-辛基衣康酸均具有細胞滲透性，能激活NRF2并在巨噬細胞中驅動NRF2依賴性基因表達[14-15]。衣康酸激活NRF2除了誘導NRF2依賴基因外，還會產生下游效應。衣康酸抑制IL-1β誘導的能力包括抑制SDH（如上所述），但也在一定程度上涉及Nrf2的激活[15]。這可能是由于NRF2直接抑制IL1B基因轉錄，也可能是通過誘導抗氧化劑（如谷胱甘肽）產生的，谷胱甘肽會限制ROS，這已被證明是誘導IL-1β所必需的[16]。
因此，總的來說，衣康酸對NRF2的作用將通過誘導抗炎基因(如編碼血氧合酶1的基因)來控制炎癥，這些基因通過升高的谷胱甘肽來限制ROS的炎癥作用，也可能直接阻斷促炎基因的轉錄。圖3描述了衣康酸作為半胱氨酸（cysteine）修飾劑在靶蛋白上的作用，這些修飾可能導致免疫功能的改變。
圖3. 衣康酸可修飾蛋白質以引起抗炎作用.
作為一種α，β-不飽和羧酸，衣康酸有一個經典的親電骨架，允許它接受來自被稱為親核細胞的潛在相互作用伙伴的電子對。在細胞環境中，親電化合物通常以含有巰基（–SH）基團的蛋白質為目標，從而誘導親電應激反應（ESR）。谷胱甘肽是細胞中最普遍存在的分子之一，它通過中和細胞中多余的親電體，然后分泌谷胱甘肽親電加合物，提供了對抗親電應激的第一線防御。例如，直接質譜測定表明，內源性衣康酸與谷胱甘肽形成加合物[14]。ESR通常由KEAP1通過其反應性半胱氨酸殘基檢測到，使其類似于氧化應激反應。雖然KEAP1-NRF2被認為是ESRs的主要調控因子，但幾個KEAP1獨立或NRF2獨立的通路也被親電應激觸發:熱休克反應、自噬溶酶體通路和內質網應激反應[17]。這些途徑受許多調節因子控制，包括ATF3、AF4、p62和熱休克因子蛋白1[17]。因此，ESR是由這些途徑的激活程度來定義的，幾乎每個親電分子在激活ESR成分時都有一個獨特的足跡。
衣康酸及其衍生物為研究ESR譜提供了獨特的機會。在缺乏IRG1的巨噬細胞中的實驗表明，內源性衣康酸除了NRF2激活外，還可以誘導ATf3蛋白和ATf3驅動的應激反應[14]。ATF3是一種免疫激活的全球性負調節因子，可以調節IL-6等細胞因子[18]，也是與線粒體應激相關的主要調節因子[19]，在代謝紊亂和炎癥信號之間提供了額外的聯系。
最近研究表明，NRF2可抑制干擾素基因（STING）的刺激因子，后者是病毒感染期間I型干擾素產生的關鍵驅動因素，4-辛基-衣康酸可抑制STING，并抑制Ⅰ型干擾素在對STING活化劑和病毒的應答中的表達[20]。4-辛基-衣康酸的作用依賴于NRF2，因為4-辛基-衣康酸不能阻斷NRF2缺陷細胞中的STING。4-辛基-衣康酸還抑制了嬰兒期發病的被稱為STING相關血管病變的患者的成纖維細胞產生Ⅰ型干擾素，這些患者在編碼STING的基因第5外顯子中有功能點突變。4-辛基-衣康酸也被證明能有效地阻斷脂多糖或聚肌苷-聚胞苷酸（polyⅠ:C）誘導的Ⅰ型干擾素[15]，進一步表明Ⅰ型干擾素的產生可能是衣康酸一個特別重要的靶點。內源性衣康酸參與調節干擾素信號的作用和確切機制尚待確定。衣康酸與I型干擾素的交叉點如圖4所示。
防止炎癥巨噬細胞（也稱為M2巨噬細胞）分化將增加IRG1的表達和衣康酸的產生[21-22]。過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）是脂肪生成和脂肪細胞功能的主要調節因子，已被證實參與了M2巨噬細胞的激活。PPARγ被證明是IL-4依賴基因表達所必需的，PPARγ缺乏導致IRG1表達增強[21]。有可能，去除炎癥巨噬細胞誘導的制動器（PPARγ形式）導致衣康酸的補償性增加，以恢復體內平衡。圖5a所示的IRG1和衣康酸在M2巨噬細胞極化中的可能作用。
衣康酸在另一個巨噬細胞群——腫瘤相關巨噬細胞中的作用，被認為與M2巨噬細胞有點類似[23]。在涉及B16黑色素瘤細胞或ID8卵巢癌細胞的腹膜腫瘤中，一種無偏倚的代謝組學篩選鑒定出，衣康酸是腹膜組織駐留巨噬細胞中高度上調的代謝產物之一。IRG1基因的敲除顯著減少了腹腔腫瘤的發生，表明衣康酸具有促腫瘤作用。其機制似乎與衣康酸促進氧化磷酸化有關，而氧化磷酸化反過來又會增加ROS的產生，從而增加腫瘤的生長。圖5b顯示了腫瘤相關巨噬細胞產生的衣康酸作為腫瘤前代謝物的可能作用。
衣康酸可以驅動人類單核細胞的先天免疫耐受(即對炎癥刺激的反應降低)[24]。β-葡聚糖是一種真菌細胞壁成分，已知能長期上調單核細胞固有免疫功能，通過降低IRG1的表達來抵消耐受性。β-葡聚糖也增加了SDH的表達，促進氧化磷酸化。重要的是，編碼IRG1和SDH的基因多態性被描述為調節耐受性的誘導。衣康酸在巨噬細胞免疫麻痹中的作用如圖5c所示。
對于一種在19世紀首次被描述，然后在哺乳動物系統中被忽視的代謝物，過去幾年里，人們對衣康酸的興趣有了顯著的提高。對衣康酸免疫作用的研究已經表明了治療多種疾病的可能性。以SDH為中心和親電方式的衣康酸作用均表明衣康酸具有明顯的抗炎活性。衣康酸或其衍生物修飾多種炎癥蛋白，包括NRF2和ATF3，表明衣康酸在多種疾病中可能具有治療潛力。其與腫瘤生長、M2巨噬細胞功能、免疫麻痹的聯系，都為進一步分析衣康酸在健康和疾病中的作用提供了誘人的前景。
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