951659-40-8/氟吡呋喃酮的作用機制

背景及概述^[1]

隨著高毒農藥在全球市場的退出，新煙堿類殺蟲劑逐漸成為防治刺吸式害蟲、小型鱗翅目和鞘翅目害蟲最有效的一類殺蟲劑。但近年來，研究者們發現部分新煙堿類殺蟲劑(如吡蟲啉、噻蟲嗪、噻蟲胺、呋蟲胺等)對蜜蜂的急性毒性為高毒或劇毒，且具有亞致死效應；有效成分及代謝物在花粉和花蜜中殘留，導致蜜蜂種群減少，存活與繁殖能力降低；此外，吡蟲啉、啶蟲脒、烯啶蟲胺、噻蟲胺、噻蟲啉等還對土壤生態系統代表生物蚯蚓高毒。

鑒于此，多個國家和組織對部分新煙堿類殺蟲劑的環境風險進行再評價或限制使用，甚至禁用。拜耳作物科學公司針對部分新煙堿類殺蟲劑的高蜂毒問題，開發了一種新型新煙堿類殺蟲劑—氟吡呋喃酮(flupyradifurone)，該藥劑可高選擇性地作用于多種刺吸式口器害蟲，速效性好、持效期長，且與常規新煙堿類殺蟲劑無交互抗性，其最突出的特點是對蜜蜂等傳粉昆蟲低毒。現從理化性質、分子結構、作用機制、劑型、田間防效、對蜜蜂安全性及其分析方法等方面綜述了氟吡呋喃酮的研究進展，以期指導該藥劑的合理使用。

作用機制^[1]

氟吡呋喃酮是丁烯酸內酯類化合物，主要包含[R1-CH2-N]和3個不同的取代基R2、R3和R4。氟吡呋喃酮在丁烯酸內酯類化合物的結構基礎上，將N-甲基與N-乙基替換為N-2，2-二氟乙基，即其結構中同時含有2個活性取代基團，即6-氯-吡啶-3-基(R1)和N-2，2-二氟乙基取代基(R4)。此外，研究人員發現，R1取代基為六元雜環(如吡啶)時，化合物對刺吸式口器昆蟲活性最好；R4取代基為2-氟和2，2-二氟乙基時，化合物對桃蚜有很好活性；R4取代基為2，2-二氟乙基時，化合物對小猿葉甲的活性更好。

氟吡呋喃酮是煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)激動素，被國際殺蟲劑抗性行動委員會(IRAC)歸入煙堿乙酰膽堿受體調節劑第4組Group4D亞組。氟吡呋喃酮可選擇性地作用于昆蟲中樞神經系統，鍵和受體蛋白，隨后激活受體產生生物反應，使神經細胞處于激動狀態，但氟吡呋喃酮不會被乙酰膽堿酯酶結合而失活，因此受體持續開放，導致昆蟲神經系統崩潰。

氟吡呋喃酮含有特殊的藥效基團丁烯酸內酯，因此具有較好的內吸傳導性，葉面噴施或進行種子處理后，能迅速傳導至植株各部位，可有效防治葉面背部或隱蔽取食的害蟲，并能通過抑制昆蟲的攝食，進而減少依賴昆蟲介導的病原體傳播。田間試驗表明，該藥劑對煙粉虱具有快速的擊倒性能。

試驗表明：取食氟吡呋喃酮處理的葉片，柑橘木虱蜜露排泄量顯著減少，48h內試蟲在植株上的棲息行為不受該藥劑影響，但72h時成蟲在處理植株上的棲息數量明顯比對照少；亞致死濃度的氟吡呋喃酮處理后的柑橘木虱有一定的拒食效應，飛行頻率明顯增多，且產卵更多。試驗表明：對常規新煙堿類殺蟲劑產生抗性的生物種群，對氟吡呋喃酮無或僅有較低水平交互抗性，即氟吡呋喃酮能有效防治對其他新煙堿類殺蟲劑產生抗性的刺吸式口器害蟲。氟吡呋喃酮施藥方式靈活，可葉面噴霧、土壤澆灌和滴灌，也可用于種子處理。

安全性^[1]

氟吡呋喃酮最突出的優點是對蜜蜂等傳粉昆蟲低毒。雖然氟吡呋喃酮在較高劑量下依然會對蜜蜂覓食(對糖)和認知能力產生一定的影響，但是按標簽推薦劑量用藥，其對蜜蜂的覓食行為、覓食蜜蜂、幼蜂和蜂群發育、蜜蜂健康、蜂巢和越冬蜂群等均無不良影響，因此被美國環保署定為7類園藝作物與棉花種植的安全候選藥物。

此外，氟吡呋喃酮對環境中非靶標生物毒性較低。氟吡呋喃酮對虹鱒魚、蚯蚓、水蚤、海藻、大黃蜂、蜜蜂均為低毒，對鵪鶉為中等毒性。對蜜蜂的田間長期研究也表明，該藥劑盛花期在油菜田用量為205ga.i./hm2時，對蜜蜂無副作用；Prosser等研究表明，氟吡呋喃酮在500μg/L質量濃度下，對河蚌幼體危害性較低；PPDB農藥特性數據庫中提供的數據表明，該藥劑對大型溞21d慢性毒性結果為3.2mg/L。拜耳作物科學公司研究資料表明：96.2%氟吡呋喃酮對大鼠口服急性毒性LD50值為2000mg/kg，對雄性大鼠最大無作用劑量為80mg/L，對雌性大鼠最大無作用劑量為400mg/L，對兔眼睛和皮膚無刺激性、無致畸、無致癌、無生殖毒性、無致突變性，大鼠口服90d無神經毒性反應。

制備^[3]

1）N-（（6-氯-3-吡啶）甲基）-2，2-二氟乙胺（6）的合成

將32.4g（0.2mol）的2-氯-5-氯甲基吡啶和48.2g（0.6mol）二氟乙胺溶于150mL的二氯甲烷溶液中，冷卻至0℃～5℃，然后滴加32.4g（0.31mol）三乙胺，滴加溫度超過10℃，滴加完畢，加熱升溫至45℃，繼續反應5h。減壓濃縮，加入150mL水，用稀鹽酸調pH=1～3，加入60mL酸乙酯萃取，水相用稀NaOH溶液中和至pH=6~8，有油狀物析出，用60mL（4次）乙酸乙酯萃取，合并有機相，濃縮得棕紅色油狀物32.25g，收率78%。文獻收率53%。

2）丙二酸單甲酯鉀鹽（8）的合成

將23.5g（0.42mol）的氫氧化鉀溶于160mL甲醇中，冷卻至0℃～5℃。然后滴加52.8g（0.4mol）丙二酸二乙酯，在5℃～10℃下反應10h。有大量的白色固體析出，過濾水洗，干燥得白色固體丙二酸單甲酯鉀鹽45.14g，收率72.3%。

3）2-甲氧基-2-氧代乙基丙二酸甲酯（9）的合成

在裝有冷凝管的500mL四口反應瓶中，加入15.6g（0.1mol）丙二酸甲酯單鈉鹽及0.3g（0.001mol）四丁基溴化胺和150mL甲苯，升溫至50℃，然后在50℃下滴加11.34g（0.105mol）氯乙酸甲酯，滴加完畢，在60℃繼續反應3h。冷卻至室溫，加入100mL水，分層，水層用50mL（3次）甲苯萃取，合并有機相，用50mL（3次）水洗，硫酸鎂干燥，濃縮得16.9g淡黃色油狀物，收率為88.94%。

4）4-羥基-2-氧-2，5-二氫-3-呋喃甲酸甲酯鈉鹽（10）的合成

58.3g（0.3mol）2-甲氧基-2-氧代乙基丙二酸甲酯溶于150mL甲醇溶液中，加熱至40℃，滴加64.8g（0.36mol）30%（質量濃度）的甲醇鈉的甲醇溶液，滴加時間30min~50min。然后升溫至回流，繼續反應3h。蒸出部分甲醇，冷卻結晶，過濾。用少量甲醇洗滌，干燥得46.4g，收率84%。

5）氟吡呋喃酮（1）的合成

將12.15g（0.067mol）4-羥基-2-氧-2，5-二氫-3-呋喃甲酸甲酯鈉鹽溶于250mL乙腈溶液中，加入10.3g（0.05mol）N-（（6-氯-3-吡啶）甲基）-2，2-二氟乙胺和19.0g（0.14mol）硫酸氫鉀，加熱至回流反應12h。減壓蒸出乙腈，加入200mL水溶解，用60mL（4次）二氯甲烷萃取，合并有機相，用60mL水洗滌4次，濃縮得淡黃色油狀物14.0g。收率97.2%，純度95%。

主要參考資料

[1] 新煙堿類殺蟲劑氟吡呋喃酮的研究開發現狀與展望

[2] 新型殺蟲劑氟吡呋喃酮對番茄煙粉虱田間藥效評價

[3] 新型煙堿類殺蟲劑氟吡呋喃酮的合成