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95-52-3 / 2-氟甲苯的合成與應用

基本特性

2-氟甲苯(2-Fluorotoluene)又名鄰甲(基)氟苯、2-甲(基)氟苯,其分子式為C7H7F,分子量為110.13,CAS號為95-52-3,室溫下為無色透明液體,熔點-62 ℃,沸點113-114 ℃,其屬于易燃類化學品,閃點為8 ℃,受熱分解產生有毒氟化物氣體,是合成醫藥、農藥等精細化工產品的中間體。

合成方法[1]

(1) 直接氟化法

因為氟元素是非金屬中最為活潑的元素,用氟元素直接對芳香族化合物進行取代會發生劇烈的化學反應,而往往破壞芳環的結構,生成環狀或者直鏈脂肪族化合物。一般氟元素必須在氮氣或氬氣的稀釋下,在極低低溫下(如零下78 ℃)通入到芳香族化合物的惰性溶解劑或稀釋液中進行反應。

芳香族化合物也可以用氟化試劑(如氟化氫)直接氟化,但氟化反應一般比較復雜,而且直接氟化反應所需的溫度較高(如586 ℃),對設備的要求也非常高,反應也難控制,因此限制了該方法的實際應用。

(2) 希曼法(Balz-Schiemann)法

希曼法是制備芳香族氟化物的常用方法。它是以芳香族伯胺為原料通過亞硝酸重氮法使其生成芳胺重氮鹽,重氮鹽再與HBF4反應生成氟硼酸重氮鹽沉淀,然后將該鹽過濾干燥脫水,無水的氟硼酸重氮鹽被加熱分解,生成相應的含氟化物。這種方法的優點在于能夠經濟地獲得各類的氟化芳香化合物,這也是較早使用的工業上生產含氟有機化合物的方法。從反應過程來看,需要經過幾步得到,顯得比較復雜,在工業上實現生產的話往往需要間歇式生產方式,這也大大降低了生產效率,因而無法進行批量的生產。

(3) 無水氟化氫重氮法

該法是建立在希曼法的基礎之上的。就是在無水氟化氫中,以芳香族伯胺為原料通過與亞硝酸鈉進行重氮化反應,生成的重氮氟化物不經過分離,直接在無水氟化氫中加熱分解,放出氮氣,兩步反應制得相應的含氟芳香族化合物。該法最大的優點就是以無水氟化氫替代了氟硼酸,它既作為體系溶劑,又作為反應原料,因而使生產步驟得到簡化了,生產成本直接得到降低。同時也保持了高的收率。此外,這個體系中反應生成的重氮鹽分解速度比較緩慢,對設計成為工業連續生產工藝有利,與傳統的希曼法相比,更適用于大噸位的含氟芳香化合物的工業化生產。不過,該法的缺點在于需要使用大量的無水氟化氫,同時對于耐氟化氫腐蝕的特殊設備材料提出了很高的要求。

(4) 鹵素交換法

鹵素交換法以堿金屬氟化物(比如CsF和KF等)和取代基的芳香化合物發生反應,讓氟原子取代其它鹵素基團(比如氯)。無機鹵化物之間和有機鹵化物之間進行鹵素交換的反應方法被稱作Finkelstein法。它是工業生產中采用較多的合成氟代芳香化合物的方法,也為近年來氟代芳香化合物合成方法中較為活躍的一個領域。鹵素交換法是擁有工業化應用價值的主要方法,特點在于原材料價格低、容易獲得以及選擇性好,而且在反應的過程中能夠不使用氟硼酸、氟化氫等劇毒試劑,總的來說相對環保和安全,符合現今醫藥農藥開發的趨勢。缺點在于它的反應條件較為苛刻,要求在較高溫度和氟化鉀過量條件下反應,同時要求以非質子惰性試劑為溶劑,且需在無水條件下進行。

應用

(1)合成2-氟-3-硝基苯甲酸[2]

2-氟-3-硝基苯甲酸,淺黃色固體,微溶于水,是一個常用的中間體原料,廣泛應用于苯磺酰胺噻唑類藥物、喹諾酮衍生物、活性生物酶等藥物的合成中。目前國內外關于2-氟-3-硝基苯甲酸合成工藝的報道,其主要合成路線如下:以2-氟甲苯為原料,在硫酸/硝酸的條件下直接硝化,得到2-氟-3-硝基甲苯,隨后用高錳酸鉀或三氧化鉻氧化得到目標產物2-氟-3-硝基苯甲酸,總產率在15%左右。該方法中硝酸用量為原料的1.15~1.75當量,硫酸用量為硝酸的40~60%。該方法中關鍵在于第一步直接硝化的過程,會出現多種硝化產物,給中間體分離造成了困難,并且整個反應路線,目標產物的收率偏低,極大增加了中間體原料的成本。

2-氟甲苯的合成與應用

(2)合成鄰乙酰氨基苯丁酸類化合物[3]

鄰乙酰氨基苯丁酸類化合物(化合物VII)是Exatecan全合成的重要中間體。Exatecan(化合物VI)是一種抗腫瘤劑,是拓撲異構酶I抑制劑喜樹堿的合成類似物,該藥物相比原有的喜樹堿類化合物,增加了其水溶性和抗腫瘤活性,降低了毒性。在臨床上用于治療晚期軟組織肉瘤,胰腺癌,食道癌,胃癌,肝癌等。

2-氟甲苯的合成與應用

采用2-氟-甲苯為原料,經過傅克?;?,羰基還原,硝化,成環,硝基還原保護,羰基還原,氧化,氨基化,脫保護共九步反應可得到鄰乙酰氨基苯丁酸類化合物(化合物VII)。

2-氟甲苯的合成與應用

參考文獻

[1] 李建秋. 芳香族化合物選擇電氟化反應過程中陽極鈍化抑制方法的研究[D]. 浙江工業大學, 2014.

[2] [中國發明專利] CN202110281742.6一種2-氟-3-硝基苯甲酸中間體原料的合成方法.

[3] [中國發明專利]CN201910701348.6一種鄰乙酰氨基苯丁酸類化合物的制備方法.