95-16-9 / 苯并噻唑并嘧啶衍生物的催化立體選擇性合成

和大家分享一篇2020年發表在CHEMICAL COMMUNICATION的“Asymmetric synthesis of benzothiazolopyrimidines with high catalytic efficiency and stereoselectivity under bifunctional phosphonium salt systems”。

異硫脲是大量天然產物、生物活性分子和藥物靶標中的重要結構基元之一。含異硫脲的苯并噻唑并嘧啶類支架廣泛分布于多種藥物中；此外，由于其固有的親核性質，它們也廣泛存在于許多手性或非手性有機催化劑中。開發新穎實用的不對稱催化體系是構建含異硫脲基元的光學純苯并噻唑并嘧啶類化合物的迫切需要。

由于其固有的親電性，聯烯，特別是缺電子的聯烯酸酯，在廣泛的有機轉化，特別是環化過程中是一種多才多藝的物種。一般來說，在許多[3+x]-[8]或[2+x]-型[9]環化轉化中，聯烯酸酯通常被用作C3或C2合成子。實際上，實現[2+x]環加成反應最基本的反應條件是通過堿促進的去質子化過程來活化烯丙酸酯。據此，他們以氨基酸衍生的雙功能團的膦鹽為催化劑，建立了2-苯并噻唑亞胺與丙二烯之間的有效[4+2]環化反應。該方案提供了一種新的、簡便的合成方法，可以在溫和的反應條件下合成多種異硫脲基苯并噻唑并嘧啶衍生物，而且具有高的分離收率和良好的非對映選擇性和對映體選擇性。

推測反應機理應為：烯丙酸2a首先被堿去質子化，生成陰離子中間體A。中間體A與底物1a的分子間α加成反應是通過TS-1模型進行的。然后，通過TS-2模型進行分子內β加成得到中間體B，該中間體總是具有共振結構。最后，陰離子中間體B從系統中提取質子以生成所需產品3a，并同時釋放磷鹽催化劑，該催化劑將再次進入反應循環。在此基礎上，進行了氘標記實驗，闡明了催化機理。當在標準反應體系中加入3.0當量的D2O時，觀察到氘進入產物(d-3a)的α位置，這表明在催化循環中中間體B的存在是有益的。為了進一步了解立體化學產物的來源，進一步制備了甲基化催化劑p12-1，并測試了其對模型反應的催化能力，發現對映體選擇性大大降低。實驗結果表明，雙功能基團的膦催化體系下，特別依賴氫鍵的相互作用，是獲得優異的不對稱誘導的關鍵。