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1,2,3-三氮唑是有機合成和藥物化學中最為常見的一種雜環骨架。近年來研究表明，N1-位上帶有吸電子基團（如苯磺酰基）的1,2,3-三氮唑容易發生Dimorth重排反應，形成以開環形式存在的α-亞胺重氮化合物。1,2,3-三氮唑這一獨特的反應性使其可以作為α-亞胺重氮化合物的等價物，參與各類金屬卡賓介導的環加成反應或環化反應（圖1A）。與此不同的是苯并三氮唑作為一種芳香雜環，其化學性質非常穩定，常作為一種輔助基應用于各類有機合成反應。研究表明，該類雜環中的三氮唑結構單元只有在非常苛刻的反應條件下（如高溫熱解或光照）才能發生開環反應，形成相應的鄰氨基重氮化合物。因此，如何在較為溫和的條件下活化苯并三氮唑，進而使其以開環形式（鄰氨基重氮鹽）參與化學反應，仍然是一項具有挑戰性的研究任務。
圖1. 苯并三氮唑作為鄰氨基芳基重氮鹽等價物在偶聯反應和環加成反應中的應用
近來，清華大學藥學院唐葉峰教授課題組設計了一種新穎的“活化+穩定”雙管齊下的策略，即通過在苯并三氮唑N1-位引入強吸電子基團來活化N1-N2單鍵，同時使用AgBF4穩定苯并三氮唑開環后形成的重氮鹽中間體，從而成功實現苯并三氮唑在溫和條件下的開環反應，并將其產生的鄰氨基重氮鹽作為活性中間體應用于一系列過渡金屬催化的偶聯反應或環加成反應。2017年初，該課題組首先報道了苯并三氮唑和硼酸之間的脫氮氣Suzuki偶聯反應與羰基插入的Suzuki偶聯反應（圖1B）（Chem. Sci., 2017, 8, 3852-3857）。基于相同的理念，該課題組最近又成功實現了鈀催化的苯并三氮唑和烯烴之間的烯基化反應以及同1,3-共軛二烯之間的形式[3+2]環加成反應（圖1C）（Chem. Commun., 2017, 53, 11873-11876）。上述新型有機反應能夠快速構建多取代鄰氨基苯乙烯和2-烯基二氫吲哚等重要結構單元，在有機合成和藥物化學中具有良好的應用前景。
圖2. 苯并三氮唑和烯烴之間的偶聯反應或環加成反應的底物普適性
研究表明，苯并三氮唑與烯烴之間的偶聯反應可以通過兩種不同的途徑進行。當使用一般的末端烯烴為底物時，主要發生Heck-類型的脫氮氣偶聯反應，得到鄰氨基苯乙烯衍生物。在此過程中，苯并三氮唑作為[1C]-合成子參與偶聯反應。而同樣的反應條件下使用1,3-丁二烯作為反應物，則主要發生形式上的[3+2]-環加成反應，得到相應的二氫吲哚衍生物。在這一反應中，苯并三氮唑可以被認為是一個氮雜[3C]-合成子。作者通過計算化學研究，對于上述反應的選擇性進行了合理的解釋。從理論上講，無論是簡單烯烴還是1,3-丁二烯，在發生雙鍵插入反應之后，都有兩種可能的反應途徑，即發生β-H消除形成的苯乙烯衍生物或發生C-N鍵形成得到二氫吲哚衍生物。DFT計算的結果表明，當使用簡單烯烴時，發生β-H消除的活化能比相應的[3+2]環化過程要低，因此優先生成Heck類型產物。相反，當使用1,3-丁二烯時，反應中形成的π-烯丙基鈀物種具有高親電性，使得該途徑下的β-H消除變得難以發生，取而代之的是發生分子內的N烷基化，得到二氫吲哚衍生物（圖 3）。
圖3. 苯并三氮唑和烯烴之間的偶聯反應或環加成反應的機理推測
上述研究工作表明，傳統觀點中非常穩定的苯并三氮唑可在較為溫和的條件下發生開環反應得到鄰氨基芳基重氮鹽，該中間體既可以用作[1C]-合成子參與過渡金屬催化的偶聯反應，也可以作為氮雜[3C]-合成子參與環加成反應。值得一提的是，鄰氨基芳基重氮鹽作為一種非常有用的有機合成中間體，目前尚無其它有效方法獲取。因此，本項工作不僅大大豐富了苯并三氮唑的反應性，而且由于其具備原料易得、反應條件溫和、反應高效和選擇性好等特點，在有機合成和藥物化學中具有廣闊的應用前景。
Chem. Commun., 2017, 53, 11873-11876, DOI: 10.1039/C7CC07543J