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嘧啶是一類非常重要的雜環化合物，廣泛應用于醫藥、農藥領域。大量研究表明該類化合物具有較好的生物活性，如殺蟲、殺菌、除草、抗病毒、抗癌等。近年來，由于嘧啶化合物具有高效、低毒、作用方式獨特等優點，因此其分子設計、合成與生物活性研究仍然是雜環化合物研究中的一個十分活躍的領域。
嘧啶衍生物作為受體酪氨酸激酶抑制劑并應用于治療癌癥，而4-氨基-2-氯嘧啶-5-腈是其合成的重要中間體。關于4-氨基-2-氯嘧啶-5-腈合成的報道較少，目前主要的合成方法是以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(EMME)和尿素為原料，經環合、取代、水解四步反應，合成了目標化合物，此路線操作簡單，但反應收率較低。本研究經過多次試驗，對4-氨基-2-氯嘧啶-5-腈的合成路線進行改進和優化，提高了反應收率，更適合于工業化生產。
2,4-二羥基密啶-5-甲酸乙酯(1)的制備
在1L的三口瓶中加入 EMME 100 g，尿素34.13g,濃鹽酸28.5 mL和乙醇80 mL，室溫下攪拌72h。往反應液中加入水和乙醇(加上體積比,或者直接說百分之多少的乙醇)的混合溶液200mL，攪拌10 min，減壓過濾得白色固體140.47 g.
將所得固體移入1L的三口瓶中，加入500 mL水和40.36 gKOH,室溫攪拌3h,用濃鹽酸調pH=3，攪拌1h后升溫至90℃待白色固體完全溶解后冷卻至室溫，減壓過濾,干燥后得白色固體60.3g,收率71.44 %。
2,4-二氯-5-密啶甲酸乙酯(2)的制備
在1L的茄形瓶中加入化合物(1)60.3 g,四甲基蠶化銨35.88g和三氯氧磷180 mL，升溫至110℃反應5h。冷卻，減壓濃縮,殘余物倒入冰水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH=6~7,用乙酸乙酯萃取(500 mL×2)，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑后柱層析得無色油狀物44.68g，收率62%。
4-氨基-2-氯喀啶-5-甲酸乙酯(3)的制備
在500 mL的三口瓶中加入化合物(2)44.68 g和四氫映喃80mL，降溫至-60 ℃，慢慢滴加氨水20 mL，反應3 h，將反應液倒入冰水中,析出白色固體,減壓過濾得產品35.48 g,收率86.9%。
4-氨基-2-氯嘧啶-5-腈(4)的制備
在500 mL茄形瓶中加入化合物(3)35.48 g，四氫呋喃80 mL和水30 mL，攪拌下慢慢加入 LiOH 10.9g，加完后室溫攪拌2h.倒入冰水中,用乙酸乙酯(100 mL×2)提雜，水層用稀鹽酸調pH=2,析出白色固體,減壓過濾得產品 27.2 g，收率89.1 %。MS:174.7(M+1)， H NMR(DMSO-d4，400 MHz) 8:7.987(s，1 H);8.642(s，1 H)。
[1]. 尚爾才,劉長令，杜英娟,化工進展，1995，8(5).
[2]Williams Brian John. Imidazopyridine derivatives as inhibitors of receptortyrosine kinases and thrir preparation and use in the treatment ofcancer[P].US2009150240，2009.