945-24-4 / 2,4-二氨基-6-羥甲基蝶啶的作用

背景及概述^[1]

甲氨喋呤(MTX)屬抗葉酸代謝藥物，能抑制體液免疫反應，因可影響葉酸還原酶，使嘌呤和嘧啶核甙酸的生物合成發生障礙，導致DNA缺乏，使免疫母細胞不能產生小淋巴細胞和漿細胞，因而抑制遲發超敏反應和體液抗體的產生，在抑制免疫所需的劑量下無明顯抗炎作用。主要適用于急性白血病、乳腺癌、絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎、頭頸部腫瘤、骨腫瘤、白血病腦膜脊髓浸潤、肺癌、生殖系統腫瘤、肝癌、頑固性普通牛皮癬、自體免疫病。

2，4 二氨基 6 溴甲基蝶啶是合成甲氨喋呤的關鍵中間體，文獻及專利報道多以雙乙烯酮為原料，經過與溴加成、重氮化，然后與2，4，5，6 四氨基嘧啶硫酸鹽環合制備。該路線繁瑣，收率較低。且原料雙乙烯酮為劇毒品，相關反應需在低溫下用大量二氯甲烷做溶劑，難以放大，最終所得產物純度只有65％左右。

制備^[1-2]

一種制備2，4 二氨基 6 溴甲基蝶啶的方法，用1，3 二羥基丙酮與2，4，5，6 四氨基嘧啶鹽酸鹽在酸性分子篩催化下環合直接一步得到純度較高的2，4 二氨基 6 羥甲基蝶啶。反應完畢后直接過濾即可得到產物，操作工藝簡單，成本較低。技術方案為，一種改良的2，4 二氨基 6 溴甲基蝶啶的制備，所述反應以2，4，5，6 四氨基嘧啶鹽酸鹽為原料，酸性4A分子篩為催化劑，在氧氣存在條件下和1，3 二羥基丙酮反應生成2，4 二氨基 6 羥甲基蝶啶，然后在NBS和三苯基膦作用下溴代得到產物2，4 二氨基 6 溴甲基蝶啶。該反應包括以下步驟：

(1)以甲醇和水為溶劑，2，4，5，6 四氨基嘧啶鹽酸鹽與1，3 二羥基丙酮在酸性分子篩和氧氣存在下環合生成2，4 二氨基 6 羥甲基蝶啶；

(2)以四氯化碳為溶劑，低溫下以NBS和三苯基膦為溴代試劑，得到2，4 二氨基 6 溴甲基蝶啶粗品；

(3)水和DMF混合溶劑重結晶得到含量98％以上的2，4 二氨基 6 羥甲基蝶啶。

主要參考資料

[1] CN201210374747.4一種2,4-二氨基-6-溴甲基蝶啶的制備方法