943319-70-8 / 白血病治療藥物普納替尼（ponatinib）

普納替尼作為新一代酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)，對BCR-ABL陽性白血病，如慢性髓細胞白血病(CML)、費城染色體陽性急性淋巴細胞性白血病(Ph+ALL)有顯著的治療效果，甚至在對當前市場上供應的第一、二代TKIs出現耐藥(如T315I突變)的情況下仍有效。

【作用機制】
普納替尼（Ponatinib）是一種激酶抑制劑。Ponatinib在體外抑制ABL和T315I突變體ABL酪氨酸激酶的活性有IC50濃度分別為0.4和2.0 nM。Ponatinib抑制另外的激酶在體外的活性有IC50濃度0.1和20 nM間，包括VEGFR，PDGFR，FGFR，EPH受體和激酶的SRC家族，和KIT，RET，TIE2，和FLT3的成員。Ponatinib在體外抑制表達天然或突變體BCR-ABL，包括T315I細胞的生存能力。在小鼠中，用ponatinib治療當與對照比較時減低表達天然或T315I突變體BCR-ABL腫瘤的大小。

圖1為麻省劍橋ARIAD藥業生產的45mg裝普納替尼片（Iclusig）。

【適應證和用途】
普納替尼（Iclusig）是一種激酶抑制劑，適用于為治療對既往酪氨酸激酶抑制劑治療耐藥或不能耐受的有慢性相，加速相，或母細胞相慢性粒性白血病(CML)成年患者或對既往酪氨酸激酶抑制劑治療耐藥或不能耐受的Philadelphia染色體陽性急性淋巴母細胞白血病(Ph+ALL)。這個適應證是根據反應率。沒有用Iclusig的試驗證明改善疾病相關癥狀或增加生存。

【劑量和給藥方法】 45 mg有或無食物口服每天1次。

【劑型和規格】15mg和45mg

【禁忌證】 無。

【警告和注意事項】
● 充血性心衰：監視患者充血性心衰的體征和癥狀和臨床有指針時治療。
● 高血壓：監視高血壓和臨床有指針時治療。
● 胰腺炎：每月監視血清酯酶； 中斷或終止Iclusig。
● 出血：對嚴重出血中斷Iclusig.
● 液體潴留：監視患者for 液體潴留； 中斷，reduce，or 終止Iclusig。
● 心律失常：監視心律失常的癥狀。
● 骨髓抑制：血小板減少，中性粒細胞減少，和貧血可能需要中斷或減低劑量。每兩周監視全細胞計數共3個月和然后每月和當臨床上指示。對ANC < 1000/mm3或血小板減少 < 50,000/ mm3中斷Iclusig。
● 腫瘤溶解綜合征：開始用Iclusig治療前確保水化和糾正高尿酸水平.
● 傷口愈合受到損害和胃腸道穿孔：在接受大型手術患者中短暫中斷治療。
● 胚胎-胎兒毒性：可能致胎兒危害。勸告婦女對胎兒的潛在風險。

【不良反應】 最常見非-血液學不良反應(≥ 20%)是高血壓，皮疹，腹痛，疲乏，頭痛，干皮膚，便秘，關節痛，惡心，和發熱。血液學不良反應包括血小板減少，貧血，中性粒細胞減少，淋巴細胞減少，和白細胞減少。

【藥物相互作用】強CYP3A抑制劑：如果共同給藥不能避免減低 Iclusig劑量

【特殊人群中使用】未曾在小于18歲患者中試驗Iclusig的安全性和療效。

【美國初次批準】2012

【生產廠家】Iclusig,麻省劍橋的ARIAD藥業。

【FDA宣布暫停銷售白血病治療藥物ponatinib】
2013年10月31日，美國食品藥品管理局(FDA)宣布，鑒于與普納替尼(ponatinib)相關的“危及生命的血栓和血管重度狹窄”風險，FDA已經要求生產商暫停這種白血病治療藥物的銷售和推廣。

這距離普納替尼加速審批還不到1年的時間。去年12月該藥獲準用于對既往酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療耐藥或不耐受的慢性期、加速期或急變期慢性粒細胞性白血病(CML)，以及對既往TKI治療耐藥或不耐受的費城染色體陽性急性淋巴細胞性白血病(Ph+ ALL)。

普納替尼是一種激酶抑制劑，由ARIAD Pharmaceuticals公司生產銷售，商品名為Iclusig。FDA聲明稱其近期開展的一項調查顯示，自該藥獲批以來，血栓和血管狹窄事件不斷增加。一名FDA發言人表示，在批準該藥時，只有14%的患者出現這類事件，而現在生產商開展的2項臨床試驗表明發生率分別達到了24%和48%。

FDA建議，對治療沒有應答的患者應立即停藥，與醫生討論其他治療方案。如果患者對治療有應答，并且“醫生判定治療的潛在效益大于其風險”，則應該在單個患者在研新藥(IND)申請或者擴大獲取登記計劃下進行治療。

聲明稱，在一項中位隨訪時間為1.3年的Ⅱ期試驗以及一項中位隨訪時間為2.7年的Ⅰ期試驗中，分別約有24%和48%的患者出現了嚴重不良血管事件，包括致命性和危及生命的心肌梗死、卒中、肢體血流中斷致組織壞死，以及“肢體、心臟和大腦血管重度狹窄需要行緊急手術以恢復血流”。

無論是伴或不伴心血管危險因素的患者都出現了這類事件。試驗中，67%的患者經普納替尼治療后出現了高血壓；8%出現了心衰，包括致死性病例。普納替尼的處方信息中含有一個黑框警告，提醒與治療相關的動脈血栓形成和肝臟毒性風險。

FDA指出：“我們將繼續評估該藥以進一步了解其風險，并且確定該藥對于哪些患者人群而言可能利大于弊。”

ARIAD在10月31日公布的另一份聲明中確認了公司暫時停止普納替尼的銷售和推廣。該公司“相信Iclusig對于那些耐藥或不耐受的費城陽性白血病患者是一種很重要的藥物，目前正在積極配合FDA的工作以恢復Iclusig的銷售”。

【參考資料】
https://news.medlive.cn/all/info-progress/show-53972_112.html
https://ca.51daifu.com/2015/0507/65C5D0B2C1100T458333.shtml