94-99-5/2,4-二氯氯芐的應用

背景^[1][2]

2,4-二氯氯芐別名2,4-二氯-1-(氯甲基)苯，2,4-二氯氯芐可用作醫藥合成原料及中間體。如果吸入2,4-二氯氯芐，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫；如果眼晴接觸，應分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應立即就醫。

對保護施救者的忠告如下：將患者轉移到安全的場所，咨詢醫生，如果條件允許請出示此化學品安全技術說明書給到現場的醫生看。若泄露，小量泄漏盡可能將泄漏液體收集在可密閉的容器中，用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收，并轉移至安全場所，禁止沖入下水道；若大量泄漏，構筑圍堤或挖坑收容，封閉排水管道，用泡沫覆蓋，抑制蒸發，用防爆泵轉移至槽車或專用收集器內，回收或運至廢物處理場所處置。

應用^[1][2][3]

2,4-二氯氯芐主要作為醫藥中間體用于合成具有一定活性的化合物，如醫藥咪康唑和其它藥物的中間體。其應用舉例如下：

1. 合成氯尼達明。

氯尼達明(lonidamine)為吲唑酸的二氯苯衍生物，用于治療多種腫瘤，包括，結腸癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和腎癌，慢性淋巴細胞白血病，以及作為化療、熱療、放療的增敏劑。合成方法為，以苯肼為起始原料，與冰乙酸反應生成β-乙酰苯肼，再與水合氯醛、鹽酸羥胺反應得N-乙酰氨基異亞硝乙酰苯胺，再在濃硫酸條件下環合得1H-吲唑-3-羧酸，最即將1H-吲唑-3-羧酸與2，4-二氯氯芐反應得氯尼達明。

本發明反應步驟短，周期短，反應所需儀器設備簡單，所用試劑數量少，收率提高，成本降低；反應安全可靠，操作簡單，“三廢”處理簡便合理，利于工業大規模生產。　

2. 合成硝酸奧昔康唑。

硝酸奧昔康唑為咪唑類抗真菌藥，已于1983年由FDA批準上市，具有廣譜的抗真菌作用，對多種皮膚癬菌、白念珠菌、毛霉、曲霉和根霉均有作用，特別是對紅色毛癬菌顯示出很強的抗菌活性。硝酸奧昔康唑的抗真菌活性是通過抑制真菌細胞膜的重要組成部分麥角甾醇的生成而發揮作用的。合成方法包括以下步驟：

(1)2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮的合成：向間二氯苯和三氯化鋁混合物在室溫攪拌下緩慢滴加氯乙酰氯，反應一段時間后，將反應液倒入含濃鹽酸的碎冰水中，并進行超聲波處理，并劇烈攪拌至產物沉淀生成，抽濾、水洗濾餅、干燥，即得；

(2)咪唑與無水甲醇充分攪拌溶解，再滴加2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮與無水甲醇的混合液，回流反應冷卻并加入氫氧化鈉，加熱攪拌并滴加鹽酸羥胺和無水甲醇的混合液，再進行回流反應，然后以濃鹽酸調節反應液pH為弱酸性，充分攪拌、并放置0-4℃至產物沉淀完全析出，抽濾、水洗濾餅、干燥，得到中間體；

(3)將步驟(2)得到的中間體與乙腈充分攪拌制成懸浮液，再緩慢攪拌并加入碳酸氫鈉，攪拌至完全溶解，再滴加2，4-二氯氯芐與乙腈的混合溶液，滴加完畢，攪拌反應，加水，以濃鹽酸調節反應液pH為強酸性，劇烈攪拌并進行微波處理，析出固體，抽濾，少量水洗濾餅，干燥，得粗品，再經無水乙醇重結晶，最終得到硝酸奧昔康唑精品。

在制備過程中革除了酰基化反應的溶劑，降低了成本在N-烴基化和肟化時采用‘一釜法’操作，同時對反應的物料摩爾比、投料順序、堿的種類進行了優化設計，并且在整個制備過程中多次采用超聲波和微波處理，使得反應更為充分，收率提高。

3. 生產硝酸咪康唑。

硝酸咪康唑在目前抗真菌藥物中的使用比較普遍，例如在國 內耳熟能詳的達克寧，皮康霜等藥物中，其主要成分就是硝酸咪 康唑。咪康唑的抗菌譜和抗菌力與克霉唑基本相同。對許多臨床 致病真菌如白色念珠菌、曲菌、新生隱球菌、芽生菌、球孢子菌、 擬酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌，以及酵母菌等，都有良好 的抗菌作用。

此外，還對葡萄球菌、鏈球菌和炭疽桿菌等革蘭陽 性菌也有抑菌作用。臨床用于治療由真菌引起的各種癬病，如體 癬、股癬、足癬等，治療效果良好。制備方法是先將2，4-二氯-α-氯代苯乙酮與咪唑在有機堿催化劑作用下進行N-烷基化反應，得到產物α-(1-咪唑基)-2，4-二氯苯基乙酮，然后再和硼氫化鉀在相轉移催化劑和鋰鹽催化劑作用下進行還原反應得到α-(1-咪唑基)-2，4-二氯苯基乙醇的硼絡合物，該硼絡合物可不提出，直接在體系中與2，4-二氯氯芐在無機堿催化劑作用下進行O-烷基化反應得到抗真菌藥硝酸咪康唑。

該方法包括以下步驟：a、N-烷基化反應：將咪唑、有機堿催化劑和有機溶劑放入容器中，攪拌加熱溶解后，滴加2，4-二氯-α-氯代苯乙酮的有機溶液，在溫度為40～100℃的條件下N-烷基化反應0.5～3小時，其中咪唑與2，4-二氯-α-氯代苯乙酮的摩爾比為1～2:1；b、還原反應：用濃度為0.5％～2％的稀鹽酸洗滌步驟a中N- 烷基化反應后溶液，分層干燥后反應液中加入相轉移催化劑，加入硼氫化鉀和鋰鹽催化劑，在溫度為40～100℃的條件下還原反應1～10小時。

其中所述的硼氫化鉀與2，4-二氯-α-氯代苯乙酮的摩爾比為0.5～1.2:1；c、O-烷基化反應：將步驟b中還原反應后的溶液冷卻，加入無機堿催化劑，滴加2，4-二氯氯芐，在溫度為30～120℃的條件下O-烷基化反應1～8小時，待反應結束后用水充分洗滌，分取有機溶劑層，過濾，調溶液PH值1～2，抽濾，濾餅先用有機溶劑洗滌，然后水洗，最后用無水乙醇淋洗，干燥后用濃度為80％～100％乙醇重結晶，脫色烘干后得到硝酸咪康唑，其中2，4-二氯氯芐與2，4-二氯-α-氯代苯乙酮的摩爾比為1～1.2:1。

主要參考資料

[1] CN200410041067.6氯尼達明的合成方法

[2] CN201710195300.3一種硝酸奧昔康唑的快速合成方法

[3]CN200910096171.8一種工業化生產硝酸咪康唑的方法