94-09-7 / 苯佐卡因的藥理作用是什么

【背景及概述】^[1][2]

苯佐卡因(Benzocaine)，是一種白色針狀晶體，化學名為4-氨基苯甲酸乙酯或對氨基苯甲酸乙酯（CAS號：94-09-7，分子式：C₉H₁₁NO₂，分子質量：165），熔點為90-92℃，微溶于水，易溶于有機溶劑。如：乙醇、氯仿、乙醚，能溶于杏仁油、橄欖油。苯佐卡因作為非水溶性的局麻藥，具有止痛、止癢的作用，臨床上用于創面麻醉、潰瘍面麻醉、粘膜表面麻醉和痔瘡麻醉，其藥理作用主要是阻斷神經末梢，以解除疼痛與癢癥。苯佐卡因的顯著特點是易與粘膜或皮膚表面的脂層結合，不易進入人體內產生毒性。國外苯佐卡因的制劑就有一百多種，其中片劑就有27種，軟膏有17種，霜劑有6種，膠囊基有3種，還有其他制劑如：栓劑、洗劑、凝膠劑、氣霧劑等，主要用于口腔殺菌、口腔潰瘍、咽喉痛。與國外相比，國內使用苯佐卡因僅用在軟膏中起止癢作用，制劑的品種也需進一步的開發。此外苯佐卡因是一種重要的有機合成中間體。主要用于醫藥、塑料和涂料等生產中。苯佐卡因具有麻醉作用，以此為基礎可以合成奧索仿、奧索卡因和新奧索仿等麻醉藥物，自此引導后來又合成了許多優良的對氨基苯甲酸酯類的局部麻醉藥，象普魯卡因和許多普魯卡因的類似物。這類麻醉藥具有穩定性好、起效快、維持時間長和副作用小等優點，因而得到廣泛的使用。

【適應癥】^[3]

暫時緩解疼痛和瘙癢皮膚的不適，輕度燒傷、曬傷、創傷和叮咬。耳用制劑被用來減輕急性充血性、濃性外耳炎、游泳耳炎的疼痛和瘙癢以及耳外用。對牙痛、咽喉痛、口腔潰瘍、各種痔瘡、肛裂、外陰瘙癢也是有效的，作為男性生殖器脫敏劑使射精緩慢。或用作導管和內鏡管的麻醉潤滑劑。

【規格】^[4]

軟膏劑：5%～10%。栓劑：每枚含苯佐卡因 0.2～0.3g。洗劑：含苯佐卡因4% 及其他藥物，用于無滲出的亞急性、慢性劇癢性皮膚病止癢。

【用法用量】^[4]

5%～10%軟膏或撒布劑用于局部創面止癢，栓劑可用于痔痛。

【藥理作用及作用機制】 ^[3]

苯佐卡因局麻作用比普魯卡因弱，不可作浸潤，局部吸收緩慢持久。水解為對氨基苯甲酸，在正常使用濃度2%～10%時無刺激性和毒性，毒性僅相當于可卡因的5 %或10%，局部使用最大安全量為5g 或者20%溶液25 mL。抑制來自感覺神經末梢的神經沖動的傳導，使味覺變鈍，結構與普魯卡因相似，因此它吸收緩慢，麻醉作用持久。

【藥代動力學】^[3][4]

苯佐卡因概況及制劑開發很少通過正常皮膚吸收，而較快通過粘膜吸收。通過血漿膽堿酯酶代謝和較少被肝膽堿酯酶代謝。本品局部使用吸收小，表面麻醉15～30分鐘起效。局部涂擦7.5%凝膠7分鐘起效，作用持續12～15分鐘，局部使用10%或20%的凝膠作用持續3～5小時。本品吸收后通過肝臟代謝，少量經腎以原形藥排泄。

【不良反應】^[43

苯佐卡因可引起過敏反應。患者進行苯佐卡因斑片試驗的陽性反應率為3.3%～ 5.9%。偶見頭暈、惡心、局部或全身過敏反應，如皮疹、蕁麻疹、水腫等。

【注意事項】^[4]

有藥物過敏史。皮膚剝露或重度的外傷的粘膜，<6 歲小孩慎用。苯佐卡因可中和磺胺類抗菌藥的作用。避免全部制劑對眼睛的接觸，當用噴霧劑時，小心不要吸入霧氣，不要使噴霧劑靠近明火或烙鐵和不要暴露在高溫中，噴霧劑至少遠離有影響的地區30 cm ；苯佐卡因應用前，化學灼傷應被沖洗；在痔制劑使用前，應先徹底清潔或干燥直腸部位，在早、晚或每次排便后經常使用；制劑應貯藏于15 ℃～30℃的密閉容器中。

【制劑】^[4]

美國藥典(第24 版)、英國藥典(1998 年版)、中國藥典(2000年版)等均有收載，國內有制成散劑、5%軟膏、栓劑，國外制劑品種較多，用于口腔殺菌、潰瘍、咽喉止疼止癢，并且含片、噴霧劑、以及耳用制劑品種較多，見表1。美國藥典(24 版)還收載有單復方凝膠、軟膏、霜劑、表面溶液劑等，我國這方面品種還沒有。國外苯佐卡因單復方含片、噴霧劑、耳用制劑品種如下：

【合成】 ^[1]

方法1：以對硝基苯甲酸為原料，在氨水的堿性作用下，硫酸亞鐵還原硝基成氨基制得對氨基苯甲酸，對氨基苯甲酸在乙醇的酸性條件下發生酯化反應生成對氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）。

方法2：以對硝基苯甲酸為原料，在濃硫酸的催化作用下，先與乙醇進行酯化反應生成對硝基苯甲酸乙酯，對硝基苯甲酸乙酯經在鐵粉作用下，還原制得對氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因），產品產率約為30%。該方法步驟簡單，原料易得、價廉，被國內生產廠家廣泛采用。

方法3：以對硝基苯甲酸為原料，以鹽酸為溶，Sn為催化劑進行還原，再經氨水、乙酸中和得產物對氨基苯甲酸收率為45，64%，對氨基苯甲酸與乙醇在濃硫酸作用下進行酯化反應，再經碳酸鈉中和得產物對氨基苯甲酸乙酯，產物收率為92.88%。氨化階段參考大量文獻發現使用Sn為催化劑，制得產物具有較高的收率與純度。

方法4：以對硝基甲苯為原料，在KMnO4的氧化作用下制得對硝基苯甲酸，對硝基苯甲酸在SnCl4·5H2O溶液中與乙醇發生酯化反應生成對硝基苯甲酸乙酯，對硝基:苯甲酸乙酯以PtO為催化劑用氫氣還原，最終生成對氨基苯甲酸乙酯。合成路線為：氧化-還原-酯化合成苯佐卡因。在酯化反應階段采用氯化高錫為催化劑，使得酯化產率高達92.6%以上，產品總收率達80.2%以上。

【主要參考資料】

[1] 李文麗; 趙杰; 崔玉潔. 苯佐卡因的合成工藝研究.當代化工研究, 2017, 11: 117-118.

[2] 于麗穎. 苯佐卡因的合成.廣州化工, 2013, 40.24: 112-113.

[3] 王鑫. 苯佐卡因概況及制劑開發.Herald of Medicine, 2001, 20.9.

[4] 實用藥物手冊