936751-11-0 / N -(甲氧基氨基)- 5 -氧代- 1 -丙基- 2 -吡咯烷乙酰胺的制備

背景及概述^[1]

N -(甲氧基氨基)- 5 -氧代- 1 -丙基- 2 -吡咯烷乙酰胺代號(hào)為BI-II751XX，是普拉克索的降解雜質(zhì)。森福羅（普拉克索）是目前美國神經(jīng)病學(xué)會(huì)、運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)以及各國帕金森病治療指南推薦的一線治療藥物。

制備^[1]

1、5-（對(duì)甲苯磺酰基甲基）-2-吡咯烷酮（751M-01）的合成

將45g焦谷氨醇溶于600ml二氯甲烷中，加入7.2g DMAP和60ml三乙胺，室溫?cái)嚢?5min，分批加入82.2g對(duì)甲苯磺酰氯，加入過程中放熱，加入完畢，室溫?cái)嚢?4h，TLC監(jiān)控反應(yīng)（乙酸乙酯：乙醇=4:1，碘熏），待原料反應(yīng)完，再加入400ml二氯甲烷，再加入200ml 1N鹽酸溶液，攪拌20min，分液，分出的有機(jī)層分別用400ml水和400ml飽和食鹽水洗，加入100g無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸干得到產(chǎn)品102g，收率97.14%。

2、5-(氰甲基）-2-吡咯烷酮（751M-02）的合成

將49.3g5-（對(duì)甲苯磺酰基甲基）-2-吡咯烷酮溶于400ml乙腈中，加入29.8g氰化鉀，加熱回流20h，冷卻到室溫，靜置3h，上清液常壓過濾，濾餅用200ml乙腈洗兩次，靜置，上清液過濾，乙腈液合并，加入飽和硫酸亞鐵溶液100ml，室溫?cái)嚢?h，過濾，濾液蒸干，加入400ml乙腈室溫?cái)嚢?h，過濾，濾液蒸干，加入100ml甲苯，室溫下攪拌1h，分液，分出下層油層，加入100ml甲苯，室溫下攪拌1h，分出下層油層，真空干燥得到5-（氰甲基）-2-吡咯烷酮，收率55%。

3、5-（氰甲基）-N-丙基-2-吡咯烷酮（751M-03）的合成

將1g的5-(氰甲基）-2-吡咯烷酮溶于40ml四氫呋喃中，分批加入0.44g 氫化鈉，室溫?cái)嚢?0min，加入2.2g 1-溴丙烷，加熱回流8h，TLC監(jiān)控反應(yīng)（展開劑為乙酸乙酯，碘熏顯色），待原料反應(yīng)完畢，降溫，過濾，濾餅用60ml四氫呋喃洗，濾液合并稱重，旋干，得1.16g油狀物，收率87.3%。

4、5-（羧甲酯基）-N-丙基-2-吡咯烷酮（751M-04）的合成

將1g 5-（氰甲基）-N-丙基-2-吡咯烷酮用40ml甲醇溶解，升溫至60℃，通入自制的氯化氫氣體，通入1h后，停止通氣，回流反應(yīng)2h，點(diǎn)板確認(rèn)反應(yīng)情況（展開劑為石油醚：乙酸乙酯=2:1，碘熏顯色），如原料未反應(yīng)完全，則繼續(xù)通氣1h，回流反應(yīng)2h，后點(diǎn)板確認(rèn)，重復(fù)該過程直至原料完全反應(yīng)完后，蒸干溶劑，產(chǎn)品用40ml二氯甲烷溶解，過濾，蒸干溶劑得到0.8g甲酯化產(chǎn)品，收率57%。

5、5-（羧甲基）-N-丙基-2-吡咯烷酮（751M-05）的合成

將0.8g 5-（羧甲酯基）-N-丙基-2-吡咯烷酮用20ml甲醇溶解，加4ml水及2g氫氧化鉀，室溫?cái)嚢瑁琓LC監(jiān)控反應(yīng)（展開劑：純乙酸乙酯，碘熏），待原料反應(yīng)完后，加入鹽酸至PH為4，蒸干溶劑，得到0.64g油狀物，收率86.4%。

6、N-(胺脲甲基)-5-氧代-1-丙基-2-酮吡啶乙酰胺（BI-II751XX）的合成

將0.8g 5-（羧甲基）-N-丙基-2-吡咯烷酮溶于5ml氯化亞砜中，室溫?cái)嚢?h，旋干后溶于10ml乙腈中，另將0.5g硫脲溶于20ml乙腈中，回流攪拌至硫脲全溶，在回流狀態(tài)下滴加酰氯的乙腈溶液，滴畢，維持回流反應(yīng)狀態(tài)，TLC監(jiān)控反應(yīng)（展開劑：二氯甲烷：甲醇=10:1,紫外燈254nm下可觀察，產(chǎn)物的Rf≈0.75）。待反應(yīng)完成后，旋干溶劑，殘余物柱層析（流動(dòng)相二氯甲烷：甲醇=20:1）分離得到BI-II751XX，LC-MS：244（M+H），266（M+Na）。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201210570966.X 一種N-(氨基硫代甲基)-5-氧代-1-丙基-2-吡咯烷乙酰胺的制備方法