93413-69-5 / 文拉法辛的作用與用途

背景及概述^[1][2]

文拉法辛(venlafaxine，VEN)為苯乙胺類衍生物，化學名：(±)-1 -[ 2 -(二甲胺基)-1 -(4 -甲氧基苯基)乙基] 環己醇。由美國Wyeth-Ayerst公司研制。1994 年4月，首次在美國上市。1997年，在我國開始應用。文拉法辛是第一個5 -羥色胺(5 -HT)和去甲腎上腺素(NE)再攝取雙重抑制劑(SNRIs)，是不同于其他抗抑郁藥物的、具有獨特化學結構和神經藥理活性的新型抗抑郁藥。文拉法辛以消旋方式存在，左右旋體的藥理活性有差異，當右旋體主要抑制5 -HT時，左旋體同時抑制5 -HT和NE的再攝取。它對腎上腺素能、M1 膽堿能及組胺H1受體無明顯親和力，因此其不良反應較少，且由于其對β 受體的快速下調作用而起效快。與其他抗抑郁藥物相比具有明顯優勢，已成為治療抑郁癥的一線藥物。

作用與用途^[3]

可抑制NA和5-HT的再攝取，對多巴胺的再攝取也略有抑制。在體外對膽堿能受體、組胺受體、α₂受體均無親和力。胃腸道吸收良好，在肝臟被細胞色素P45011D6代謝，由尿排泄。主要活性代謝產物的t_1/2為5～11h。3周后達到穩態濃度。用于抑郁癥的治療。

用法用量^[4]

膠囊劑：75mg者為桃色 膠囊，囊體上印有 “75”，囊帽上印 有“W”。150mg者為深橘色膠囊，囊 體上印有 “150”，囊帽上印有“W”。

口服：推薦初始量：75mg/d，分2～3次服； 每隔4周，可酌情增加75mg/d，至最大劑量225mg/d。某些住院者可能只對最大劑量有反應，最大劑量375mg/d，或遵醫囑。

藥代動力學^[1]

1）吸收

文拉法辛口服后主要從胃腸道吸收，且吸收迅速。健康志愿者單次或多次口服文拉法辛75 mg后2 h達Cmax：0.1 mg· L-1。單劑量口服可被吸收92%，口服生物利用度為40% ～ 45%，提示文拉法辛口服之后有1 明顯的首過效應。溶液劑與片劑具生物等效性。食物對文拉法辛吸收的影響觀點不一，有研究認為，食物可延緩其吸收過程，但不影響吸收程度。亦有研究認為，食物對其吸收分布無明顯作用，也不影響O-去甲基文拉法辛的形成，與食物同服還可減少不良反應的發生。

2）分布

文拉法辛的表觀分布容積較大，為6 L· kg-1，O-去甲基文拉法辛(ODV)表現分布容積為5 L·kg-1。2者在體內與血漿白蛋白、α-酸性糖蛋白和脂蛋白結合，但結合率較低(約30%)，表明其吸收后與組織廣泛結合，這種較低的蛋白結合率也提示文拉法辛與其他蛋白結合率高的藥物之間不可能發生相互作用。9 名健康志愿者單劑量口服文拉法辛50 mg，其左右旋光異構體的血漿藥物濃度比較整體無顯著差異，提示文拉法辛消旋體在人體內的分布沒有立體選擇性。6 名哺乳期婦女口服文拉法辛225 ～ 300mg· d-1，母藥和氧去甲基代謝產物能迅速分泌到乳汁中，其濃度分別為血漿濃度的2.5倍和2.74倍，并有少量(<10%)通過乳汁進入嬰兒體內；7 名嬰兒中，有4 名可以檢測到低濃度的氧去甲基代謝產物。

3）代謝

文拉法辛在體內主要通過肝臟細胞色素P450酶代謝，生成主要活性代謝產物O-去甲基文拉法辛以及2種活性低的次要代謝產物N-去甲基文拉法辛(NDV)和N，O-去甲基文拉法辛(DDV)。其中文拉法辛代謝成O-去甲基文拉法辛是最重要的代謝途徑，參與的代謝酶有CYP2D6、CYP2C19 和CYP2C9，分別占89%，10%，1%。N -去甲基文拉法辛由CYP3A4、CYP2C19和CYP2C9代謝而成，以CYP3A4為主。神經化學研究表明，O-去甲基文拉法辛的藥理活性是母藥的0.20 ～ 3.33 倍。因此，文拉法辛的抗抑郁活性成分應該包括文拉法辛及其活性代謝產物O-去甲基文拉法辛。CYP2D6與CYP2C19具有遺傳多態性，PMs的發生頻率存在種族差異，其中對CYP2D6白種人中PMs的發生率為5% ～ 10%，東方人約為1%，而CYP2C19中國人PMs的發生率約為14.3%，明顯高于白種人(3% ～ 5%)。這也許就是包括文拉法辛在內的經CYP2D6和CYP2C19 代謝的一些抗抑郁藥血藥濃度存在較大個體差異的原因。

研究發現，日本抑郁癥病人代謝文拉法辛的CYP2D6酶活性受控于CYP2D6＊10基因。28名健康受試者口服單劑量文拉法辛后，各基因型之間文拉法辛和O-去甲基文拉法辛的血藥濃度存在顯著的個體差異，但總的活性成分沒有影響；而在同一CYP2D6基因型組間，不同的CYP2C19基因型個體間，文拉法辛的血藥濃度有差異；而O-去甲基文拉法辛的血藥濃度則沒有顯著差異，提示CYP2C19可能是通過影響文拉法辛N-去甲基化這一途徑而影響母藥的濃度。對人肝微粒體研究發現，文拉法辛左右旋光異構體的代謝具有立體選擇性，當底物處于高飽和濃度時，優先代謝R(+)-VEN成ODV；而在不飽和濃度時，立體選擇性逆轉。這暗示可能有2個酶系統參與R(+)-VEN代謝，而參與代謝S(-)-VEN可能僅有1個酶系統。

4）排泄

文拉法辛及其代謝物主要經腎排泄，約92%由尿液中排出，1.9%由糞便排出。尿液中，原形藥僅占4.7%，3種代謝產物：O-去甲基文拉法辛，N-去甲基文拉法辛和N，O-去甲基文拉法辛分別占56%，1%，16%。文拉法辛和O-去甲基文拉法辛的平均消除半衰期為4 h和10 h，提示每日用藥2次即可。口服文拉法辛75 mg，q8 h×3 d，總清除率CL(1.24 L· h-1 · kg-1 )較單次口服75 mg的CL(1.73 L· h-1· kg-1 )低39%，提示其代謝是可飽和的。文獻報道，R(+)-VEN和S(-)-VEN腎清除率無立體選擇性。文拉法辛亦經乳汁排泄，對嬰兒無明顯急性不良反應，但仍需密切觀察。

不良反應^[4]

?常見者：脾胃失調 癥狀，如惡心、納呆、便秘等；腦系失常癥狀，如眩暈、嗜睡、夢境怪異等，嚴重者腦竅被蒙，則神昏、癇病發作，甚至陰陽離絕而死亡； 肝腎虧虛癥狀，如視覺異常、陽痿、射精異常等。偶見者：肝脾不和，則無力、氣脹、腹瀉等；木火刑金，則鼻竅不通，表現為鼻塞流涕、不知香臭；腎虛水氣凌心，則心電圖改變(如Q-T間期延長、束支傳導阻滯、QRS延長)、竇性和室性心動過速等心系癥狀、腎功能異常、血清膽固醇輕度升高、可逆性骨髓抑制。

藥物相互作用^[5]

1．與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或與單胺氧化酶抑制劑合用時，可引起高血壓、僵硬、肌陣攣、不自主運動、焦慮不安、意識障礙乃至昏迷和死亡。因此，在由一種藥物轉換為另一種藥物治療時，需7～14日的洗凈期。

2．與奎尼丁合用時，可使本品血藥濃度升高。

3．與b -受體阻滯劑普萘洛爾、美多洛爾、噻嗎咯爾或與三環類抗抑郁藥阿米替林、氯米帕明、丙咪嗪或與抗心律失常藥普魯帕酮，可待因和美沙芬等合用，可競爭性地抑制本品的代謝。

4．與西米替丁合用時，可使本品清除率降低。

注意事項^[5]

文拉法辛緩釋膠囊應在 每天相同的時間與食物同時服用，每天1次，用水送服。用藥期間應盡量避免煙酒；需停藥時應逐漸減少劑量，避免驟停驟加；餐中或餐后服用可減少胃腸道的不良反應。

禁忌^[5]

躁狂、驚厥和癲癇、眼內壓升高或急性窄角青光眼、皮膚和黏膜易出血、嚴重心臟疾患、高血壓、甲狀腺疾病、血液病者慎用。肝腎功能受損的患者應慎用或減量服用。對本品 過敏者及正在服用單胺氧化酶抑制劑者禁用。

制備^[2]

鹽酸文拉法辛的制備方法，步驟如下：

1）在水中用質量百分濃度32%的NaOH溶液對1-（2-氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基）環己醇鹽酸鹽脫氯化氫，得去甲基鹽酸文拉法辛鹽酸鹽，然后直接進行下一步反應，

2）取去甲基鹽酸文拉法辛鹽酸鹽，加入純化水，得反應液，質量百分濃度32%的NaOH溶液于室溫條件下慢慢加入反應液中，去甲基鹽酸文拉法辛鹽酸鹽與NaOH溶液的質量比為2.08，立刻出現大量白色固體，加入質量百分濃度37%甲醛、甲酸溶液，去甲基鹽酸文拉法辛鹽酸鹽與甲醛、甲酸溶液的質量比為：1：2～3：4～6，反應溫度為60～120℃，反應時間為4～8小時，降溫至室溫，加入水，用濃鹽酸調節pH至2，加乙酸乙酯萃取，水相用質量百分濃度32%的NaOH調節pH至13，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干，

3）加異丙醇溶解稀釋，取質量百分濃度20%氯化氫—異丙醇，慢慢滴入攪拌的稀釋溶液中，出現大量白色固體，測pH至2時停止滴加，補加異丙醇、乙酸乙酯，異丙醇與乙酸乙酯質量比為為1-5：1，升溫至45℃攪拌，冰水浴降溫至0～5℃攪拌，過濾，烘干得白色固體鹽酸文拉法辛。

主要參考資料

[1] 抗抑郁藥文拉法辛的藥代動力學研究進展

[2] CN201310356626.1鹽酸文拉法辛的制備方法

[3] 新全實用藥物手冊

[4] 鹽酸文拉法辛膠囊說明書

[5] 中藥新家族——化學中藥