93107-08-5/連續流動快速全合成鹽酸環丙沙星

摘要：在總停留時間9 min內，在5個流動反應器中通過6個化學反應的線性序列，從簡單的構件中制備環丙沙星鈉鹽。經過離線酸化和過濾得到環丙沙星和鹽酸環丙沙星。8步反應的總收率為60%。當應用單一酰化反應去除主要副產物二甲胺時，在整個合成過程中不需要分離中間體。

連續流合成已成為合成化學中的一種有效技術。流動反應器中的快速混合以及增強的熱和傳質可更好地控制反應選擇性。一個恰當的例子是酯類選擇性還原為醛類。極快的鋰化反應也展示了對微反應器反應的前所未有的控制。此外，流動反應技術能夠在高溫高壓條件下更安全地操作。

在流動反應器中進行了多步合成的幾個示例，但由于溶劑轉換需要、流速的不匹配和后處理的必要性，反應的有效疊縮仍然是一個挑戰。在此，我們報道了環丙沙星在連續流中的全合成，其中6個反應在5個反應器中依次套疊，沒有任何中間體的分離或分離。據我們所知，這是迄今為止在不保持反應流的情況下，在流動中疊縮的最長反應線性序列。

環丙沙星列入世界衛生組織基本藥物目錄。屬于氟喹諾酮類抗生素，用于治療多種類型的細菌感染。Bayer AG在20世紀80年代開發了7步合成并獲得專利，總收率為49%，反應時間> 24 h。隨后，在樹脂負載的類似物6上進行了相似的反應序列（示意圖1），將總收率略微增加至57%，但反應時間> 100 h。

圖1鹽酸環丙沙星的逆合成

利用流動化學技術，提高環丙沙星的合成效率。我們的合成方案如示意圖1所示。酰化用市售酰氯8與3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯7發生酰化反應得到6。鹽酸環丙沙星1是用環丙胺5取代后，經兩種區域選擇性SNAr反應、酯水解和酸化生成的。

我們開始篩選用于3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯7與8酰化反應的溶劑和堿。盡管中間體6在連續流動合成的背景下，用少量的堿基和溶劑批量獲得了良好的收率，但需要避免產生任何需要的沉淀物。確定了溶劑/堿的三種組合，乙腈/N、N-二異丙基乙胺(DIEA)、氯仿/DIEA和氯仿/三乙胺（篩選的詳細信息，請參閱支持信息）。考慮到美國食品藥品監督管理局(FDA)規定了60ppm的氯仿和410ppm的乙腈的濃度限值，因此我們選擇了乙腈/DIEA的組合。在180℃和175 psi下，1.5分鐘生成了98%的中間體6。向6粗品流中加入環丙胺得到產物4，分離收率為96%（示意圖2）。

圖2：在流動反應器中制備4個。1.0當量7，1.2當量8，1.15當量DIEA，1.25當量5，詳見支持資料。

同時，我們還研究了9直接酰化的各種批次反應條件，通過在批次或流動中定量加入5-10制備。當用弱堿處理9時，我們得到了C-酰化(4’)和N-酰化(11)產物的混合物。在我們的最佳條件下，4':11的比例為6:1。此外，反應比7的酰化慢得多，反映了兩種底物的親核性存在顯著差異（示意圖3a）。相反，當9用強堿nBuLi去質子化，然后用8酰化時，環化產物3''立即與少量4'一起沉淀（示意圖3b）。考慮到快速沉淀3”的流動反應器的不耐受和10比7的更高成本，我們沒有優化這組流動條件。

圖3：制備4'的其他未優化方法。在連續流反應器中制備9的條件：1.0M的5（2.0M在1,4-二惡烷中，222.0μl/min），1.0的10（2.0M在1,4-二惡烷，222.0 μl/min），150℃，1min，200 psi背景壓力。

我們用酰化交換法繼續流式合成。與SchwalbeQ的報告一致，用HNMe2競爭性取代形成3’（示意圖4），將所需環化產物3的收率降低到24%。與Schwalbe及其同事通過蒸發去除HNMe2（否則將導致不連續操作）不同，我們采用快速酰化反應去除HNMe2，以確保連續操作。在環境溫度下與乙酰氯和DIEA交換1min后，通過簡單混合4的粗反應混合物，HNMe2完全轉化為N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，其在反應條件下不干擾環化（示意圖4和示意圖5）。

圖4：逐步法和一鍋法合成2。

反應條件：

a）1.0當量的4（0.15 M在DMSO，2.8 mL/min），2.0當量的DBU（純品，118.0μl/min），150℃，1.7min；3.0當量的哌嗪（0.8 M在DMSO，1.58 mL/min），150℃，6.7 min；4.0當量的NaOH（2.0M在H2O，0.84 mL/min）；離線用HCl調節pH值至7；分離收率86%。

b）分離收率82%。詳見支持信息。

圖5：環丙沙星連續全合成的流程圖。

1.0當量7，1.2當量8，1.15當量DIEA，1.25當量5，1.15當量DIEA，1.2當量乙酰氯，3.5當量DBU，3.5當量哌嗪，6.0當量NaOH。詳見支持信息。DBU=1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯。

現在階段設置為環化。值得注意的是，在環境溫度下，2和3在適用于SNAr反應的各種極性非質子溶劑中的溶解度較低（例如，在DMSO中的溶解度為3 < 0.016m），可能是由于π-π堆積相互作用，因此，連續流合成需要更高的溫度或高的稀釋度，以防止反應器堵塞。當我們觀察到當從熱溶液中冷卻時，2/3的晶體需要1-2 min才能成核，我們對相關連接進行了絕緣，以防止堵塞。最初，我們嘗試了逐步環化和SNAr反應，發現1.7min的停留時間足以進行快速的分子內環化。停留時間6.7min后，將3流與哌嗪流混合得到2。水解和酸化得到環丙沙星13，產率為86%。受副產物3’形成的啟發，我們設想一鍋環化和哌嗪取代可能是可行的。事實上，當對純4進行DBU和哌嗪處理時，批次中獲得了2，產率為82%。經過一些優化（表1），當使用乙酰氯處理后的粗品4時，觀察到幾乎相同的批次收率。通過1H NMR監測一鍋反應。4首先去質子化形成一個陰離子后依次環化和哌嗪取代。然后，我們能夠在優化條件下疊縮5個反應，在流動中以82%的總收率提供2（示意圖4b和示意圖5）。

表1：批次中粗品4一鍋法環化-SNAr反應的優化。[a]

[a]在密封容器中于180℃下運行反應5 min。[b]1H NMR收率。以1，3，5-三甲氧基苯為標準品。

將2流與1.0 MNaOH水溶液流混合0.9 min，得到羧酸鈉鹽12。用鹽酸水溶液離線調節溶液pH值至7，可使環丙沙星13粗品析出，收率為75%。然后將其溶于少量的鹽酸水溶液中，形成環丙沙星1的鹽酸鹽，并通過加入丙酮結晶（示意圖5）。

綜上所述，我們開發了連續流動快速全合成環丙沙星。總計保持時間為9min，而在專利合成和聚合物載體合成中超過24小時。60%總收率與批次和半批次合成相當。據我們所知，這是迄今為止在連續流動中疊縮的最長反應線性序列，不會因任何后處理要求中斷流動。通過細致選擇反應條件，反應的六步序列只需要一個在線后處理步驟，作為模塊化流動合成的補充。連續操作的關鍵是1）副產物二甲胺的在線酰化和2）在進入反應器V之前保溫2的粗溶液，以避免因為其溶解度較低固體析出。純環丙沙星的分離涉及簡單的pH調節、過濾和清洗。這種合成能夠顯著縮短反應時間和減少廢物產生。