93-85-6 / 2-氨基苯并噻唑-6-甲酸的制備

背景及概述

2-氨基苯并噻唑是一類具有多種生物活性的雜環類化合物，如臨床用于治療肌萎縮性脊髓側索硬化癥的利魯唑就屬于 2-氨基苯并噻唑類化合物；夫侖替唑(Frentizole)，具有抗病毒、驅腸蟲及免疫抑制等活性；N-酰基取代的 2-氨基苯并噻唑可以抑制 HIV 病毒；N-芳基取代的 2-氨基苯并噻唑具有較強的抗癌活性。2-氨基苯并噻唑還廣泛用于抗菌、抗病毒、抗炎；治療帕金森病、糖尿病等藥物的研發中。因此，2-氨基苯并噻唑在藥物化學中占有非常重要的地位。2-氨基苯并噻唑-6-甲酸中文別名：2-氨基-6-苯并噻唑羧酸，英文名稱：2-Aminobenzothiazole-6-Carboxylic Acid，CAS號：93-85-6，分子式：C8H6N2O2S，分子量：194.210，密度：1.604 g/cm3，沸點：466.6ºC at 760 mmHg，熔點：99-101 °C(lit.)，是典型的2-氨基苯并噻唑衍生物。

制備

異硫氰酸酯可以與胺反應生成硫脲，如果其中有芳環存在，就可以發生分子內環化，最終得到 2-氨基苯并噻唑。異硫氰酸酯與胺的分子間環化反應是這兩個反應的連串反應。芳基硫脲分子內氧化環化反應合成 2-氨基苯并噻唑即 Hugerschoff 反應。在氯仿介質中液溴可以使芳基硫脲發生分子內的環化反應得到 2-氨基苯并噻唑衍生物。Hugerschoff 反應為氧化環化，氧化劑的作用是使硫原子轉化為親電中心，進攻富電子的芳環。早期使用的氧化劑大都是液溴，不僅毒性大，腐蝕性強，也不易操作。此后，不斷有改進的 Hugerschoff 反應報道。2-氨基苯并噻唑-6-甲酸以硫氰酸鈉及對氨基苯甲酸為起始物料，經環化反應制備目標產物。合成反應式如下圖：

圖1 2-氨基苯并噻唑-6-甲酸合成反應式

方法一、

對氨基苯甲酸(0.5 mmol), 硫氰酸鈉(0.5 mmol), I 2 (38.1 mg), PTSA (475.6 mg, 2.5 mmol) 及 2mL DMSO 加入到一支 25 mL 的試管中，再把一氧氣球套到試管口，用密封膠帶密封好。把反應試管置入到 75℃的油浴中磁力攪拌下反應 24 小時。反應完畢后，向反應試管中加入 10 mL 水進行淬滅。水相用乙酸乙酯萃取 3 次，合并有機相并用無水 MgSO4 干燥，用旋轉蒸發儀除去有機相得到粗產品。粗產品用薄層色譜大板分離（展開劑：石油醚：乙酸乙酯 = 1：1~5：1）得到純的2-氨基苯并噻唑-6-甲酸產品。

方法二、

對氨基苯甲酸(0.5 mmol), 硫氰酸鈉(0.5 mmol), I 2 (38.1 mg)及 2mL DMSO 加入到一支 25 mL 的試管中，在對甲苯磺酸的催化下與芳香醛在450～560 W 微波輔助的條件下反應 10～15 min, 快速高效地生成2-氨基苯并噻唑-6-甲酸產品. 該合成方法的反應時間短、產率高、后處理簡單(通過結晶與過濾即可獲得產物)以及使用綠色的 PEG-200/400 作為反應溶劑。

方法三、

使用硝酸鐵為催化劑, 在三甲基氯硅烷的作用下使對氨基苯甲酸(0.5 mmol), 硫氰酸鈉在 60 ℃下反應生成2-氨基苯并噻唑-6-甲酸，在三甲基氯硅烷這種促進劑與脫水劑的作用下, 該法反應速度快產率高; 三甲基氯硅烷與硝酸鐵共同使原料先生成希夫堿, 然后再環化脫氫形成苯并噻唑衍生物。

方法四、

ZrOCl 2.8H 2 O 為催化劑, 在無溶劑的條件下, 使對氨基苯甲酸(0.5 mmol), 硫氰酸鈉(0.5 mmol)反應快速高效地合成了2-氨基苯并噻唑-6-甲酸. 該法所使用的催化劑無毒、高效、價廉易得, 催化劑還可循環利用, 并且此法不需要溶劑、操作簡單、反應時間短、反應條件溫和、產率高，可把催化劑 ZrOCl 2.8H 2 O 換為 Ga(OTf) 3 后在同樣的條件下發現該反應的效果更好。這是一類很好的綠色合成方法[1]。

參考文獻

[1] CAO K，TU Y Q，ZHANG F．M．Synthesis of substi-tuted benzoxazoles by the iron(III)-catalyzed aerobic oxidation process［J］．China Chem，2010，53(1):130