920966-03-6/4-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-羧酸的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

4-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-羧酸是一種有機中間體，可由4-氯-7氮雜吲哚為原料通過三步反應(yīng)制備得到。有文獻報道其可用于制備化合物(S)-4-(3-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)哌啶-1-氨基)-1H-7-氮雜吲哚-5甲酰胺，該化合物是一種JAK家族抑制劑。

制備^[1]

步驟1:4-氯-1-(三異丙基硅基)-7-氮雜吲哚的合成

室溫下，將4-氯-7氮雜吲哚(100.00g，655.39mmol)溶于DMF(1.2L)中，冰浴降溫至0℃，分批加入NaH(39.47g，983.09mmol)，加畢，0℃下攪拌1小時，滴加三異丙基氯硅烷(190.80g,983.09mmol，縮寫TIPSCl)，升至室溫反應(yīng)2小時。將反應(yīng)液倒入2L冰水中，石油醚(1L x2)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(1L x3)洗滌，減壓濃縮至干，柱層析(PE:EA＝1:0)得無色透明狀液體197.50g，收率97％。

步驟2:4-氯-1-(三異丙基硅基)-7-氮雜吲哚-5-甲酸乙酯的合成

將4-氯-1-(三異丙基硅基)-7-氮雜吲哚(20.00g，64.74mmol)溶于THF(100mL)的四口瓶中，降溫至-75℃，滴加仲丁基鋰(100mL，129.48mmol，Sec.BuLi)，加畢，-75℃下攪拌1小時，加入氯甲酸氯乙酯(17.80g，129.48mmol)，加畢，-75℃下反應(yīng)1小時。將反應(yīng)液倒入飽和氯化銨溶液中，分液，水相加入乙酸乙酯(100mL)萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，過柱(PE:EA＝1:0～10:1)得淡黃色液體23.15g，收率94％。

步驟3: 4-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-羧酸的合成

室溫下，向單口瓶中加入4-氯-1-(三異丙基硅基)-7-氮雜吲哚-5-甲酸乙酯(12.94g，33.96mmol)，加入乙醇(200mL)和10％的氫氧化鈉(100mL)，加畢，于60℃下反應(yīng)2小時。減壓蒸除乙醇，冰浴下用1N的稀鹽酸調(diào)節(jié)水相至pH＝4，有大量白色固體析出，過濾，濾餅烘干得白色固體8.60g，收率77％。

應(yīng)用^[1]

4-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-羧酸制備化合物(S)-4-(3-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)哌啶-1-氨基)-1H-7-氮雜吲哚-5甲酰胺的方法如下：

步驟1:4-氯-7-氮雜吲哚-5-甲酰胺的合成

在四口瓶中加入4-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-羧酸(7.00g，35.60mmol)，加入DMF 100mL，攪拌下加入羰基二咪唑(8.72g，53.41mmol，CDI)，室溫下攪拌1.5小時，0℃下滴加氨水(9.34g，142.40mmol)，自然升溫至室溫，攪拌反應(yīng)2小時。向反應(yīng)液中加入EA100mL，有大量白色固體析出，靜置后過濾，濾餅水洗、烘干，得到灰白色固體5.34g，收率76％。

步驟2:(S)-1-亞硝基哌啶-3-甲酸乙酯的合成

室溫下，將(S)-3-哌啶甲酸乙酯(10.00g，0.064mol)加入到冰醋酸(100mL)、水(40ml)組成的混合溶液中，降溫至0℃后滴加20mL溶有亞硝酸鈉(8.78g,0.13mol)的水溶液，0℃下攪拌反應(yīng)1h，升溫至室溫反應(yīng)2h。向反應(yīng)液中加入水200mL，乙酸乙酯(200mL x3)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮后直接投下一步。

步驟3:(S)-1-氨基哌啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽的合成

室溫下，將(S)-1-亞硝基哌啶-3-甲酸乙酯(11.83g，0.064mol)溶于甲醇(100mL)中，加入Zn粉(10.40g，0.16mol)，降溫至-5℃，緩慢滴加冰醋酸(50mL)，加畢，0℃下攪拌反應(yīng)0.5h，升溫至室溫繼續(xù)反應(yīng)2h。將反應(yīng)液過濾，濾餅用100mL甲醇沖洗，濾液蒸干，殘留物加入鹽酸乙醇溶液攪拌0.5h，蒸除溶劑得黃色油狀物13.27g，步驟5和步驟6兩步粗品收率100％。

步驟4:(S)-1-(5-甲酰氨基-1H-7-氮雜吲哚-4-氨基)哌啶-3-甲酸乙酯的合成

將4-氯-7-氮雜吲哚-5-甲酰胺(1.00g，5.12mmoL)和(S)-1-氨基哌啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽(2.14g，10.24mmoL)加入到微波管中，加入20mL正丁醇，于150℃下微波反應(yīng)1h。將反應(yīng)液減壓蒸干，柱層析(二氯甲烷/甲醇體系)，得淡黃色凝膠狀粗品0.80g，收率47.3％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),9.97(s,1H),8.38(s,1H),8.19(s,1H),7.79(s,1H),7.07(s,1H),6.98(s,1H),4.06(q,J＝7.0Hz,2H),3.17(d,J＝56.4Hz,3H),2.88–2.64(m,2H),2.38(s,1H),2.07–1.59(m,3H),1.22–0.93(m,3H)。MS(ESI)m/z:332[M+H]+。

步驟5:(S)-1-(5-甲酰氨基-1H-7-氮雜吲哚-4-氨基)哌啶-3-甲酸的合成

室溫下，將(S)-1-(5-甲酰氨基-1H-7-氮雜吲哚-4-氨基)哌啶-3-甲酸乙酯(0.70g，2.11mmol)溶于甲醇中，滴加3N的NaOH溶液，于23℃下反應(yīng)3h。蒸除有機溶劑，水相用1N的稀鹽酸調(diào)節(jié)至pH＝4左右，減壓蒸干，殘留固體加入甲醇溶解，過濾除去無機鹽，蒸除甲醇得淡黃色固體0.52g，收率81.3％。

步驟6:(S)-4-(3-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)哌啶-1-氨基)-1H-7-氮雜吲哚-5甲酰胺的合成

將(S)-1-(5-甲酰氨基-1H-7-氮雜吲哚-4-氨基)哌啶-3-甲酸(0.25g，0.82mmol)、三氟乙銨鹽酸鹽(0.17g，1.23mmol)以及O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸(0.40g，1.23mmol，TBTU)加入到單口瓶中，加入5mL DMF，攪拌起來后加入三乙胺(0.48g，4.75mmol)，加畢，室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)液中加入水10mL，以DCM:MeOH＝5:1混合溶劑(10mL x5)萃取。合并有機相，飽和食鹽水洗滌，減壓蒸干，柱層析(二氯甲烷/甲醇體系)，得淡黃色固體0.022g，收率10％。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明] CN202010050671.4 兩面神激酶JAK家族抑制劑及其制備和應(yīng)用