90843-31-5 / 5-乙酰基-2，3-二氫苯并[B]呋喃的制備

背景及概述

苯并呋喃衍生物及其類似物廣泛存在于天然產(chǎn)物中。很多含有苯并呋喃結(jié)構(gòu)的化合物具有抗 HIV、抗腫瘤、抗真菌和延緩心血管老化的活性。苯并呋喃衍生物也是一些天然產(chǎn)物和醫(yī)藥分子的重要骨架和合成砌塊。苯并呋喃衍生物在防治阿爾茨海默病、骨質(zhì)疏松癥、心律失常、帕金森病以及腫瘤等方面可能會發(fā)揮重要作用。5-乙酰基-2，3-二氫苯并呋喃是一種白色粉末狀結(jié)晶，是合成抗炎鎮(zhèn)痛藥2，3-二氫苯并呋喃-2-羧酸類的有機中間體[1，2]。2，3-二氫苯并呋喃的衍生物有很多，其中5-羥基苯并呋喃類化合物具有抗氧化作用、抗病毒作用、抗炎作用、抗癌作用、抗心率失常作用等多種生物活性[3]，5-氟-2，3-二氫苯并呋喃是一類5-HT1A受體拮抗劑的合成中間體。

制備

5-乙酰基-2，3-二氫苯并呋喃的合成方法很多，合成中間體的方法按反應所選用的原料及條件的不同而不同，如合成中間體2，3-二氫苯并呋喃的路線就有很多可供選擇:1)以1-(2-碘苯乙氧基)-2-碘苯為原料，與Grignard試劑i-PrMgCl在催化劑作用下環(huán)合反應得到2，3-二氫苯并呋喃;2)以2-(2-溴苯基)乙醇為原料，在催化劑醋酸鈀作用下環(huán)合而得;3)以鄰溴苯乙酸為原料合成2，3-二氫苯并呋喃。本文以鄰溴苯酚為原料，水作溶劑，在相轉(zhuǎn)移催化劑芐基三丁基氯化銨作用下與1，2-二氯乙烷、氫氧化鈉、亞硫酸氫鈉加熱回流發(fā)生烷基化反應，再在無水四氫呋喃溶劑中與1，2-二溴乙烷、鎂反應即可獲得2，3-二氫苯并呋喃，此種方法步驟簡單，時間短，合成后處理過程簡單，收率達76.6%，有良好的應用前景[1]。反應路線如下:

圖1 5-乙酰基-2，3-二氫苯并[B]呋喃的合成路線圖

實驗操作：

中間體2-(2-氯乙氧基)-1-溴苯(1)的合成

在裝有溫度計和回流冷凝管(帶有無水氯化鈣干燥管)的1000mL三口燒瓶中放入鄰溴苯酚62.3g(0.36mol)，水420mL，1，2-二氯乙烷420mL，亞硫酸氫鈉2g(0.018mol)，氫氧化鈉43.2g(1.08mol)，相轉(zhuǎn)移催化劑芐基三丁基氯化銨10.5g(0.036mol)，攪拌，油浴加熱至70℃，反應3h。以鄰溴苯酚為原料(S)與反應混合液(R)點板:展開劑[v(乙酸乙酯)∶v(石油醚)=1∶6]，在254nm紫外光下測得RfR=0.69，RfS=0.61，反應完全。待冷卻后，用2mol/L鹽酸調(diào)pH為2~3，倒入分液漏斗中，分出有機層，有機層用水洗(100mL×2)，無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑得油狀液體85.2g。

中間體2，3-二氫苯并呋喃(2)的合成

在氮氣保護下，向裝有恒壓滴液漏斗和回流冷凝管(帶有無水氯化鈣干燥管)的500mL三口燒瓶中快速加入鎂粉7.2g(0.3mol)，無水四氫呋喃50mL，攪拌，冰浴下緩慢滴加2-(2-氯乙氧基)-1-溴苯27.1g(0.2mol)、無水四氫呋喃200mL和二溴乙烷3.6g(1.7mL)的混合液，控制溫度在20℃以下，滴完后加熱回流3h。以2-(2-氯乙氧基)-1-溴苯為原料(S)與反應混合液(R)點板:展開劑[v(乙酸乙酯)∶v(石油醚)=1∶6]，紫外光下測得RfR=0.57，RfS=0.65，反應完全。待冷卻后，滴加2mol/L鹽酸使鎂條消失，倒入分液漏斗中，分出有機層，分別用2mol/L氫氧化鈉溶液(20mL×2)和水洗(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，得紅色油狀液體18.4g，收率76.6%。

目標產(chǎn)物5-乙酰基-2，3-二氫苯并呋喃(3)的合成

快速將三氯化鋁10g(0.75mol)，二氯甲烷80mL，乙酰氯7g(0.089mol)加入裝有恒壓滴液漏斗、溫度計和回流冷凝管(帶有無水氯化鈣干燥管)的250mL三口燒瓶中，攪拌，冰浴降溫至5～10℃，保持溫度在10℃以下滴加2，3-二氫苯并呋喃7.8g，攪拌1h。

以2，3-二氫苯并呋喃為原料(S)與反應混合液(R)點板:展開劑[v(乙酸乙酯)∶v(石油醚)=1∶4]，紫外光下測得RfR=0.58，RfS=0.87，反應完全。緩慢滴加2mol/L鹽酸20mL，攪拌至固體物消失。倒入分液漏斗中，分出有機層，分別用2mol/L鹽酸(20mL×2)和水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，得油狀液體10.1g，靜置后固化，正己烷重結(jié)晶得白色晶體7.3g，收率為69.5%，熔點59～61℃。

結(jié)果與討論

在中間體2-(2-氯乙氧基)-1-溴苯(1)的合成過程中，1，2-二氯乙烷既作溶劑又作反應物，其用量大大過量。筆者發(fā)現(xiàn)，適當減少1，2-二氯乙烷的用量，反應不受影響，粗產(chǎn)品合成收率可達100%。在中間體2，3-二氫苯并呋喃(2)的合成過程中，因反應劇烈放熱產(chǎn)生大量氣泡，控制好反應體系的溫度是實驗成敗的關(guān)鍵，溫度過高易爆沸而使封閉體系爆炸，溫度太低反應又易被猝滅，鎂條應剪得細小，以增大接觸面積。在5-乙酰基-2，3-二氫苯并呋喃(3)的合成過程中，由于三氯化鋁吸水性強，可在溶劑二氯甲烷中稱重。后處理時加2mol/L鹽酸時，鹽酸的量不可過多，并且要邊滴加邊攪拌。

結(jié)論

采用鄰溴苯酚為初始原料，經(jīng)烷基化合成中間體2-(2-氯乙氧基)-1-溴苯，通過生成格氏試劑來合成中間體2，3-二氫苯并呋喃，再由傅-克酰基化反應最終合成5-乙酰基-2，3-二氫苯并呋喃，整個反應過以以薄層色譜法監(jiān)控。其中2，3-二氫苯并呋喃收率達76.6%，5-乙酰基-2，3-二氫苯并呋喃收率達69.5%，采用此種方法步驟簡單，時間短，后處理過程簡單，產(chǎn)品純度高，具有良好的應用前景。

參考文獻

[1]全哲山，趙立明，李福男，等.2，3-二取代-5-羥基苯并呋喃衍生物的合成[J].有機化學，2004，24(12):1637-1639