9073-60-3 / β-內酰胺酶抑制劑復方制劑，你了解多少？

革蘭陰性菌及少數革蘭陽性菌對β-內酰胺類抗生素耐藥的最重要機制是產生各種β-內酰胺酶。β-內酰胺酶抑制劑能夠抑制部分β-內酰胺酶，避免β-內酰胺類抗生素被水解而失活。因此，β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑復方制劑（簡稱β-內酰胺酶抑制劑復方制劑）是臨床治療產β-內酰胺酶細菌感染的重要選擇。

抑酶活性

臨床上常用的β‐內酰胺酶抑制劑主要有：克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿維巴坦、雷利巴坦、法硼巴坦。

? 前三者均含有β‐內酰胺環結構，為不可逆競爭性抑制劑，能抑制除碳青霉烯酶外的大部分A類β‐內酰胺酶，但對B、C、D類酶的絕大多數沒有抑制能力。

? 阿維巴坦和雷利巴坦是屬于三乙烯二胺類（DABCOs）的酶抑制劑，不具有β‐內酰胺酶結構，因此不易被水解，具有更加廣譜的β‐內酰胺酶抑制作用和可逆的抑酶效果，能夠抑制包括碳青霉烯酶在內的A類、C類β‐內酰胺酶。阿維巴坦還對D類酶中的OXA‐48具有抑制作用，但是雷利巴坦無法抑制OXA‐48。

? 法硼巴坦是屬于硼酸復合物的新一代酶抑制劑，能夠抑制包括碳青霉烯酶在內的A 類、C 類β‐內酰胺酶，但對包括OXA‐48在內的D類碳青霉烯酶無抑制作用。

抗菌作用

9種主要的β‐內酰胺類抗生素/β‐內酰胺酶抑制劑復方制劑的抗菌活性有一定差異。對各種細菌詳細的抗菌活性參見表1。

表1 β‐內酰胺類抗生素/β‐內酰胺酶抑制劑復方制劑抗菌作用

呼吸系統疾病應用

1. 社區獲得性肺炎（CAP）

主要病原菌為肺炎鏈球菌、非典型病原體（支原體、衣原體、軍團菌）、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌等。

阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦可以聯合大環內酯類作為沒有銅綠假單胞菌感染高危因素的CAP的抗菌治療方案。阿莫西林/克拉維酸的口服劑型可以作為輕癥CAP的初始治療選擇，亦可作為靜脈治療后的序貫。

有銅綠假單胞菌感染高危因素的患者需要選擇抗假單胞菌β‐內酰胺酶抑制劑復方制劑（主要為頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）單藥或聯合治療。

2. HAP和呼吸機相關性肺炎（VAP）

常見病原菌包括鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等。

（1）HAP非危重癥患者如果沒有耐藥危險因素可以選用酶抑制劑復方制劑的單藥治療；如阿莫西林/克拉維酸，哌拉西林/他唑巴坦，頭孢哌酮/舒巴坦等。

（2）如果有耐藥危險因素，通常需要抗銅綠假單胞菌β‐內酰胺酶抑制劑復方制劑（哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦）。

（3）如果為重癥患者，則一開始就應該考慮聯合治療。VAP通常認為就是重癥患者，關鍵為是否存在耐藥菌感染的危險因素：沒有危險因素者采用酶抑制劑復方制劑如哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦；如果存在耐藥危險因素，則應開始時即采用聯合治療方案。

3. 吸入性因素

對于社區發病的無耐藥菌高危因素的吸入性肺炎患者，需要覆蓋鏈球菌及厭氧菌，可以考慮選擇阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦等。

對于HAP中有吸入因素的患者，抗菌藥物選擇時應該遵循HAP的治療原則并強調對厭氧菌的覆蓋，頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦可以作為重要選擇。

4. 慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）

（1）復雜慢阻肺

以腸桿菌科細菌及產β-內酰胺酶細菌為主。對于無銅綠假單胞菌感染風險的復雜性慢阻肺，可以使用阿莫西林/克拉維酸；對于有銅綠假單胞菌感染風險的患者，可以使用哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦等β-內酰胺酶抑制劑合劑。

（2）AECOPD銅綠假單胞菌感染治療

指南推薦酶抑制劑復方制劑包括哌拉西林/他唑巴坦（4.5g，q8h或q6h，靜脈滴注），頭孢哌酮/舒巴坦（3g，q8h，靜脈滴注）。

（3）AECOPD鮑曼不動桿菌感染治療

對于多重耐藥鮑曼不動桿菌感染，推薦根據藥敏結果選擇抗菌藥物，且推薦聯合用藥、較大藥物劑量使用、延長療程、根據藥代動力學/藥效學理論指導合適的給藥方案。聯合治療方案包括舒巴坦及其合劑，如頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦。舒巴坦劑量為6g/d，甚至8g/d，分3~4次給藥，充分的劑量、延長輸注時間并與其他藥物聯合治療。

（4）AECOPD嗜麥芽窄食單胞菌感染治療

頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸可用于嗜麥芽窄食單胞菌敏感株所致感染的治療，耐藥率分別為12.3%和22.6%。

指南推薦的聯合用藥方案可包括替卡西林/克拉維酸（3.2g，q4h或q6h，靜脈滴注），或頭孢哌酮/舒巴坦（3.0g，q8h，靜脈滴注，難治性或可增量至3g，q6h）。

（5）AECOPD產超廣譜β-內酰胺酶腸桿菌科細菌抗感染治療

可使用β-內酰胺酶抑制劑復合制劑。指南推薦使用：頭孢哌酮/舒巴坦（3.0g，q8h），哌拉西林/他唑巴坦（4.5g，q8h或q6h），阿莫西林/克拉維酸（1.2g，q8h或q6h，靜脈滴注）

不良反應

在對155例由β-內酰胺酶抑制劑復合制劑致不良反應的分析認為，抑制劑復合制劑引起的不良反應中，最多的是全身損害，其中最突出的是過敏性休克（共66例），其他損害依次為皮膚及附件損害、血液系統、心血管系統、呼吸系統、神經系統、消化系統、泌尿系統、生殖系統。不良事件臨床表現類型具體見表2。

表2 不良事件累及的器官，系統分類和主要臨床表現

參考文獻：

[1] 《β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑復方制劑臨床應用專家共識》編寫專家組.β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑復方制劑臨床應用專家共識(2020年版)[J].中華醫學雜志,2020,100(10):738-747.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20200202-00178.

[2] 慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治療中國專家共識編寫組.慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治療中國專家共識[J].國際呼吸雜志,2019,39(17):1281-1296.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-436X.2019.17.001.

[3] 吳聰菊.β-內酰胺酶抑制劑復合制劑致不良反應155例分析[J].中國醫院用藥評價與析,2008,8(4):301-303.DOI:10.3969/j.issn.1672-2124.2008.04.023.