9041-08-1 / 達肝素鈉的作用是什么

【背景及概述】^[1][2]

達肝素鈉治療急性冠脈綜合征的護理達肝素鈉(dalteparin sodium)是世界上第1 個被批準用于不穩定型心絞痛(unstable angina ，UA)治療的相對低分子質量肝素。UA 臨床表現多樣，預后不良，它是冠狀動脈粥樣斑塊破裂，血小板黏附、聚集、釋放血小板因子，凝血系統活化，誘發腔內不完全性血栓形成.由于達肝素鈉與普通肝素相比，具有半衰期長、生物利用度高及無需實驗室監測等優點，目前已廣泛用于UA 的治療. 達肝素鈉為相對低分子質量肝素，是一種抗血栓形成制劑，用豬腸黏膜制備的肝素鈉，通過可控亞硝酸解聚作用而產生，平均相對分子質量為5 000 。它與普通肝素相比具有明顯的抗X a 因子活性，但其抗Ⅱa 因子特性較少，因此產生相同的抗凝作用時，達肝素鈉發生出血機率較低。達肝素鈉抗X a活性高，部分反映其抗血栓作用。同時達肝素鈉與血漿蛋白非特異性結合力低，生物利用度高，半衰期長，量效關系明顯，可固定劑量而無需實驗室監測。所以說，達肝素鈉既增高了對X a 因子的抑制，又增強了對凝血酶的抑制。正是以上優點，使達肝素鈉廣泛用于臨床。

【結構】

【適應癥】^[2]

不穩定型心絞痛和非ST 段抬高心肌梗死患者預防缺血性并發癥，預防深靜脈血栓形成，防止血液透析和血液過濾期間凝血。

【規格】^[2]

注射劑：0.2ml：2500U；0.2ml：5000U；1ml：10000U。

【用法用量】^[2]

1）不穩定型心絞痛和非ST 段抬高心肌梗塞：皮下注射120單位/kg(最大劑量10000單位)，一日2次，持續5～8日或直至病情穩定，同時服用阿司匹林； 對擬行介入治療但需延遲進行者可持續應用 5000單位(女性體重<80kg，男性<70kg)或皮下注射 7500單位，一日2次。

2）預防手術后深靜脈血栓形成：術前1～2小時皮下注射2500單位，術后12小時皮下注射 2500單位，此后2500單位，一日1次，持續5～10日，直至患者可活動。

3）防止血液透析和血液過濾期間預防凝血： ①慢性腎功能衰竭無已知出血危險者，若血液透析和血液過濾不超過4小時，靜脈快速注射5000單位；超過4小時，靜脈快速注射30～40單位/kg，繼以靜脈輸注每小時 10～15單位/kg；②急性腎功能衰竭有高度出血危險者，靜脈快速注射5～10單位/kg。進行血液透析的患者治療間隔較短者，應對抗Xa進行全面監測，血漿濃度應保持在 0.2～0.4抗Xa/ml的范圍內。

4）急性深靜脈血栓的治療：皮下注射200 單位/kg，一日1次，一日總量不超過 18000單位。出血危險較高患者也可100單位/kg，一日2次。

【藥理作用及作用機制】 ^[3]

達肝素鈉是一種分子量為4000～6300道爾頓的低分子肝素。與常用肝素相比，抑制凝血因子Xa的活性強，不易引起出血傾向。皮下注射生物利用度約90%，半衰期3～5小時，靜脈注射半衰期約2小時，主要經腎臟排泄。

【藥代動力學】^[3]

達肝素鈉皮下注射的生物利用度約為 90%。靜脈注射消除半衰期約為 2 小時，皮下注射為 3～4 小 時。尿毒癥患者的半衰期將延長。在治療劑量范圍(30～120 IU/kg)外，半衰期與劑量略相關。藥物消除主要通過腎臟排泄。

【不良反應】^[2]

達肝素鈉大劑量時可引起出血；常見注射部位的皮下血腫和暫時性輕微的且在治療中可逆的血小板減少癥；罕見皮膚壞死、過敏反應和注射部位以外的出血。

【注意事項】^[3]

1. 常見血小板減少、皮膚壞死，一過性轉氨酶升高，罕見發生變態反應。

2. 對達肝素鈉和肝素類制劑過敏者，急性潰瘍、腦出血、嚴重凝血功能異常、膿毒性心內膜炎等患者禁用。

3. 肝、腎功能不全者、消化性潰瘍、糖尿病性視網膜病變、細菌性心內膜炎等患者慎用。

4. 若出現用藥過量，緊急時可用硫酸魚精蛋白解救，硫酸魚精蛋白1mg可中和本品100單位。

5. 香豆素類藥、非甾體抗炎藥、乙酰水楊酸，以及右旋糖酐等可增強本品的作用。

6. 維生素K等可拮抗本品的作用。

【特殊人群用藥】^[34

妊娠婦女使用本品對胎兒產生有害作用的可能性極其微小，但其有害作用的可能性并不 能完全排除，除非必需，不推薦妊娠婦女使用本品。尚沒有資料顯示本品是否通過乳汁分泌。

兒童及老人用藥尚未明確。

【藥物相互作用】^[4]

合并使用影響止血的藥物，例如溶栓藥物、乙酰水楊酸、非甾體類抗炎藥、維生素 K 拮 抗劑和葡聚糖可能加強本品的抗凝血效果。盡管如此，不穩定型冠狀動脈疾病如：不穩定型心絞痛和非 Q 波型心肌梗死患者只要無 特殊禁忌癥，一般仍應口服低劑量的乙酰水楊酸。

【制備】^[2]

一種用陰離子交換樹脂純化制備達肝 素鈉的方法；包括如下步驟：

（1）將陰離子交換樹脂進行裝柱，然后采用堿性混合液對樹脂進行再生；

（2）再生后，先采用純化水對樹脂清洗，然后用氯化鈉溶液平衡樹脂；

（3）將達肝素鈉粗品溶于純化水中，上樣，再用氯化鈉溶液進行沖洗，去除粗品中雜質及多余小分子；

（4）采用氯化鈉溶液對步驟（3）中的中間產品進行洗脫；

（5）洗脫完畢后，采用純化水沖洗層析柱；

（6）洗脫液用乙醇沉淀，減壓干燥得到符合質量標準的達肝素鈉原料藥。

【主要參考資料】

[1] 曾軍; 金美玲. 達肝素鈉在不穩定型心絞痛治療中的應用.中國臨床藥學雜志, 2002, 11.2: 102-103.

[2] 北京地區醫療機構處方集·西藥分冊.

[3] 醫師案頭用藥參考.

[4] 達肝素鈉注射液說明書.

[5] 丁建文；張華；管惠娟；宋志新；張超.一種用陰離子交換樹脂純化制備達肝素鈉的方法. CN201410081573.1，申請日2014-03-07