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近年來(lái)，一提到抗凝藥物，業(yè)內(nèi)津津樂(lè)道的毫無(wú)意外會(huì)是利伐沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群酯等小分子化學(xué)藥物，但在實(shí)際臨床應(yīng)用方面，肝素、低分子肝素卻仍然是多年來(lái)使用率較高的抗凝藥物，占較高比例的抗凝藥物市場(chǎng)份額，具有難以替代的地位。而低分子肝素臨床療效優(yōu)于肝素，更為不爭(zhēng)事實(shí)，且在已上市的眾多低分子肝素藥物當(dāng)中，依諾肝素鈉憑借其上市多年的療效優(yōu)勢(shì)和一直保持重磅級(jí)別以上的銷售額，絕對(duì)堪稱肝素類藥物中的翹楚。
依諾肝素鈉，最初由法國(guó)Rhone-Poulenc Rorer（后與德國(guó)Hoechst合并組建賽諾菲）開(kāi)發(fā)，是由豬腸粘膜提取的肝素鈉，經(jīng)酯化后得到的肝素芐基酯鈉衍生物，再通過(guò)堿裂解生成的低分子量肝素鈉。結(jié)構(gòu)上，由許多復(fù)雜的未定性的低聚糖組成。按照目前了解，大部分的低聚糖在糖鏈的非還原末端具有4-烯醇吡喃糖酸，在糖鏈的還原末端具有1,6-脫水結(jié)構(gòu)占全部糖的15~25%。
依諾肝素鈉的重均分子量在3800~5000之間，分子量＜2000的低聚糖質(zhì)量百分比在12~20%之間，分子量2000~8000的低聚糖質(zhì)量百分比在68~82%，按干品計(jì)每毫克抗Xa因子的效價(jià)在90~125IU，抗Xa與抗IIa的比值在3.3~5.3之間。
圖1：依諾肝素鈉~化學(xué)結(jié)構(gòu)
依諾肝素鈉，是由母代肝素通過(guò)苯甲酯β-消除、化學(xué)裂解后的低分子肝素，其活性位點(diǎn)為獨(dú)特的1,6-脫水環(huán)狀二環(huán)結(jié)構(gòu)，使其具有區(qū)別于其他低分子肝素的藥理學(xué)特性。依諾肝素通過(guò)與抗凝血酶III（AT-III）結(jié)合，催化滅活凝血因子IIa、Xa、IXa、XIa和XIIa，其中，主要通過(guò)抑制Xa發(fā)揮抗凝作用。
低分子肝素，對(duì)Xa、IIa的作用主要是與分子鏈長(zhǎng)度相關(guān)，通常肝素的分子鏈達(dá)到18個(gè)糖單位以上，同時(shí)具有滅活I(lǐng)Ia和Xa的作用，而大多數(shù)低分子肝素的分子鏈多數(shù)少于18個(gè)糖單位，滅活Xa的作用更強(qiáng)，而對(duì)凝血因子IIa的作用較小。因此，依諾肝素鈉平均分子量4500Da抗Xa/IIa比值為41，顯著高于普通肝素平均分子量15000Da。
圖2：經(jīng)典的凝血瀑布
1987年，歐洲批準(zhǔn)其作為抗血栓藥物上市
1993年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)DVT的預(yù)防
1997年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于腹部手術(shù)靜脈血栓VTE的預(yù)防
1997年，歐洲批準(zhǔn)其用于不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗的治療
1998年，美國(guó)批準(zhǔn)其用于DVT、肺栓塞的治療
2007年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于減少伴隨急性STEMI患者M(jìn)I的復(fù)發(fā)
2008年，日本批準(zhǔn)其用于下肢骨科手術(shù)VTE的預(yù)防
2009年，日本批準(zhǔn)其用于預(yù)防腹部手術(shù)患者VTE的預(yù)防
據(jù)Cortellis數(shù)據(jù)，原研公司賽諾菲在全球銷售方面，2009年其銷售額達(dá)高峰，近于43億美元，其中在美國(guó)地區(qū)有著近60%的銷售額，歐洲地區(qū)近30%的銷售額；隨后，由于仿制產(chǎn)品的紛紛上市，其市場(chǎng)雖在不斷開(kāi)拓，但整體銷售額卻開(kāi)始下降，2011年銷售額不到30億美元，2015年更是不到20億美元；不過(guò)，即使如此，依諾肝素近些年仍繼續(xù)領(lǐng)跑歐洲注射用抗栓藥物市場(chǎng)，尤其在VTE的預(yù)防方面，依諾肝素的使用仍呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，且相對(duì)于其他重磅炸彈藥物，銷售額的下降幅度較小，據(jù)預(yù)測(cè)即使到了2023年該產(chǎn)品仍為重磅炸彈級(jí)別品種。
圖3：賽諾菲~依諾肝素全球銷售情況
據(jù)PDB-重點(diǎn)城市醫(yī)院用藥數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)顯示，2012年依諾肝素鈉的重點(diǎn)城市醫(yī)院用藥銷售額僅為1.3億RMB，2016年增長(zhǎng)到3.2億RMB，且每年均呈現(xiàn)增長(zhǎng)狀態(tài)；其中，同比增長(zhǎng)率最高的為2013~2014年間，高達(dá)58.37%；而2017上半年，依諾肝素鈉的銷售額已接近1.8億RMB，按照這種發(fā)展趨勢(shì)來(lái)看，2017年重點(diǎn)城市醫(yī)院銷售額將很容易超過(guò)2016年的3.2億RMB。
截止目前，國(guó)內(nèi)對(duì)于該品種的注冊(cè)申報(bào)，除原研公司進(jìn)口外，國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)生產(chǎn)的企業(yè)有杭州九源基因工程有限公司、深圳市天道醫(yī)藥有限公司、南京健友生化制藥股份有限公司、常州千紅生化制藥股份有限公司、成都百裕制藥股份有限公司、蘇州二葉制藥有限公司、北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司、東營(yíng)天東生化工業(yè)有限公司；除此外，在批臨床的還有辰欣藥業(yè)股份有限公司、華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司。
表1：國(guó)內(nèi)企業(yè)依諾肝素鈉申報(bào)-注冊(cè)情況
據(jù)PDB-重點(diǎn)城市醫(yī)院用藥數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，對(duì)于該品種銷售企業(yè)情況，2012年國(guó)內(nèi)僅有3家企業(yè)銷售該品種，分別為原研企業(yè)賽諾菲、以及國(guó)內(nèi)2家制藥企業(yè)~杭州九源基因工程有限公司、深圳市天道醫(yī)藥有限公司，其中，原研公司占據(jù)絕大部分市場(chǎng)，且當(dāng)年在我國(guó)重點(diǎn)城市醫(yī)院的銷售總額達(dá)到了1.15億RMB，隨后的歷年銷售額均為增長(zhǎng)狀態(tài)；到了2016年，國(guó)內(nèi)除上述3家企業(yè)銷售該品種外，又增添4家制藥公司，分別為南京健友生化制藥股份有限公司、常州千紅生化制藥股份有限公司、成都百裕制藥股份有限公司以及蘇州二葉制藥有限公司，但領(lǐng)跑市場(chǎng)的依舊是原研公司賽諾菲，其在全國(guó)重點(diǎn)城市醫(yī)院銷售總額為2.7億RMB，而國(guó)內(nèi)企業(yè)銷售業(yè)績(jī)相對(duì)較好的為杭州九源基因工程有限公司，但銷售額僅有3410萬(wàn)RMB；2017年上半年，一直領(lǐng)跑的賽諾菲公司在全國(guó)重點(diǎn)城市醫(yī)院總銷售額為1.43億人民幣，按照這個(gè)趨勢(shì)，全年銷售額超過(guò)2016年，應(yīng)不是難事，而國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)~北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司也加入到該品種市場(chǎng)的爭(zhēng)奪之中，但銷售業(yè)績(jī)不夠理想，與其他企業(yè)的銷售額整體上相差甚遠(yuǎn)。
圖5：不同企業(yè)~國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市醫(yī)院銷售情況
對(duì)于該品種在國(guó)內(nèi)各省份的銷售情況，近兩年存在一定的變動(dòng)，如2015年，國(guó)內(nèi)該品種銷售前5的省份依次為廣東、北京、上海、四川、江蘇，其中，廣東省醫(yī)院用藥4088萬(wàn)RMB、北京市2652萬(wàn)RMB、上海市2640萬(wàn)RMB；2016年，該產(chǎn)品銷售前5的省份變動(dòng)為廣東、上海、北京、四川、山東，其中，廣東省醫(yī)院用藥5307萬(wàn)RMB、上海市3200萬(wàn)RMB、北京市2767萬(wàn)RMB。
看完了銷售情況，再回過(guò)頭簡(jiǎn)單了解下依諾肝素鈉的制備以及質(zhì)量控制。首先，起始原料取自肝素鈉粗品，經(jīng)酶解、氧化、樹脂吸附洗脫、干燥，制得肝素鈉精品；再通過(guò)制備肝素-苯索氯胺鹽、肝素-芐基酯，以及后續(xù)的β消除降解、氧化脫色、凍干等，得到終產(chǎn)品依諾肝素成品。而對(duì)于依諾肝素鈉的質(zhì)量控制，最重要的為“平均分子量及分子量其分布”，此外還有雜質(zhì)的控制，特別是硫酸皮膚素、多硫酸軟骨素等容易引起不良反應(yīng)的雜質(zhì)的控制，因此，去除雜質(zhì)和決定分子量及其分布的工藝是保證其質(zhì)量的關(guān)鍵控制環(huán)節(jié)。
圖7：依諾肝素生產(chǎn)工藝流程圖
依諾肝素鈉，可能最大的遺憾便是劑型單一，只能做成注射劑…但沒(méi)辦法，整個(gè)肝素家族產(chǎn)品都是這個(gè)樣子，這也是其大分子結(jié)構(gòu)所致。但即使如此，也不能忽視它對(duì)抗凝領(lǐng)域的貢獻(xiàn)。從最初的肝素、到今天使用廣泛的低分子肝素、再到正在開(kāi)發(fā)過(guò)程中的超低分子肝素，無(wú)論是在技術(shù)上，還是在療效上，肝素類藥物的開(kāi)發(fā)都得到了長(zhǎng)足的發(fā)展以及產(chǎn)品的革新，而憑借其不可代替的臨床地位，肝素藥物的榮耀相信也必將繼續(xù)下去