9003-11-6 / 泊洛沙姆188醫藥領域中的應用

背景及概述^【1】

泊洛沙姆188(Poloxerl88) 是聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯（PEO-PPO-PEO）三嵌段共聚物。由于泊洛沙姆188的物理性質溫和、化學性質穩定的特點，其不僅在栓劑、乳劑、片劑和凝膠劑等一些傳統的劑型中有著廣泛的應用，還可以形成膠束增加難溶性藥物的溶解度，增加此類藥物的穩定性，控制此類藥物的釋放速度，并且還具有約束外排泵的外排作用，促進機體對藥物的吸收。此外，泊洛沙姆 188 對于治療血細胞凝聚引起的血管阻塞有一定作用，研究表明，泊洛沙姆188在藥物穿越血-腦脊液屏障的過程中亦起著重要的作用，它可以通過不同的作用機制使藥物靶向入腦，增加藥物在機體腦內的生物利用度袁為藥物能夠腦部靶向提供了新的思路和策略。

物理化學性質

1、溶解性

泊洛沙姆188是聚氧乙烯一聚氧丙烯共聚物，其中聚氧乙烯占80％。而聚氧乙烯比例在30％以上的共聚物，不論分子量大小，在水中均易溶解。泊洛沙姆188易溶于水，但在丙二醇其不溶或溶解度很小。

2、表面活性

作為非離子型表面活性劑，其表面活性與結構有關。聚氧乙烯鏈段比例越大，親水親油平衡值(HLB)值越高；在聚氧乙烯鏈段比例相同的情況下，則共聚物分子量越小，HLB值越高。泊洛沙姆188其HLB值為29，其有較強的表面活性。

3、凝膠作用

泊洛沙姆188凝膠形成濃度在20％～30％。這種凝膠可以通過加熱其溶液后冷卻至室溫，或者在5～10℃冷藏其水溶液后轉移至室溫環境下自然形成。這種凝膠化作用是泊洛沙姆分子之間形成氫鍵的結果。

3、藥理作用

試驗表明,注射用泊洛沙姆188對于急性神經損傷急性期的治療簡單而有效。對于截癱的狗,給藥組6~8周后較對照組的自主運動、深部和淺表部疼痛感覺、后肢有意識的本體感受和誘發性動作電位等指標均有所改善。

泊洛沙姆188在實驗模型中被發現有保護和抑制不同的組織損害的作用。它的保護機制在于泊洛沙姆188抑制了氧化應激和發炎,減輕了組織損害和巨噬細胞浸潤,原因可能是表面活性劑調節炎癥細胞膜的流動性。

體內注射泊洛沙姆188后,有抑制紅細胞誘導的血小板凝集的作用,因此具有潛在的預防血管內血栓形成作用。注射泊洛沙姆188可降低血粘度,降低血細胞聚合反應,降低紅細胞和血管壁的摩擦,增大微血管的血流量,減少細胞損傷，因此對于治療血細胞凝聚引起的血管阻塞有一定作用。

在醫藥領域中的常見應用^【2】

1、增加藥物溶出度

固體型號的產品可作為固體分散劑的載體，例如司樂平、地高辛、洋地黃毒苷、保泰松等與本品制得的固體分散劑，可大大提高這些藥物的溶解度，促進這些藥物的吸收，用量為2％～10％。采用熔融或溶劑法制備固體分散劑，可大大提高難溶性藥物口服制劑的溶出速率和生物利用度。是較理想的速效固體分散劑的載體。

2、作為乳化劑和穩定劑

由于其無毒、無抗原性、無刺激性、無致敏性、化學性質穩定、不溶血，泊洛沙姆188可以作為一種合成乳化劑用于靜脈注射。泊洛沙姆188是制備靜脈脂肪乳的良好乳化劑，可形成0廂型乳化劑，用量為0．1％一0．5％。本品用量O．2％，相當于豆磷脂l％。用本晶制備的乳劑，乳粒小，吸收率高，物理性質穩定，不易分層，可用熱壓蒸汽滅菌。

3、作為乳膏劑，栓劑的基質

泊洛沙姆188能促進藥物的吸收，作為基質使用還可起到緩釋與延效的作用，上市的產品有灰黃霉素乳膏劑、消炎痛栓、阿司匹林栓。胰島素是由胰腺B細胞合成的一種多肽類激素，我國于1965年人工合成，作為糖尿病治療的首選和必備藥物。Yun等用泊洛沙姆做基質，制備了胰島素栓劑，動物實驗發現，加用此基質后降糖作用大大改善。另有人得了一系列含脫氧膽酸、牛磺膽堿鈉等的栓劑，每枚含胰島素50單位，直腸給藥于糖尿病兔，其降糖作用相當于皮下注射40單位胰島素的56％，顯示出良好的生物利用度。

4、作為吸收促進劑

一方面由于泊洛沙姆188使腸道蠕動變慢，藥物在胃腸道滯留的時間增長，吸收增加，從而能提高口服制劑的生物利用度。另一方面，其與皮膚相容性佳，增加皮膚通透性，可以促進外用藥制劑的吸收。

表面活性的研究進展^【1】

細胞膜的形成和受體蛋白在脂質雙分子層中的定位是表面活性作用的結果。藥物與細胞膜相瓦作用后改變了細胞膜的通透性，然后發揮藥效作用。藥物發揮效應可能也是表面活性作用的結果，事實上，有足夠證據表明所有表面活性藥物發揮藥效的作用機制中通常某些關鍵性步驟可能是相同的，表面活性藥物很可能聚集在界面，并在作用位點形成液膜．阻礙相關分子接近靶點，從而發揮藥理作用。有學者對大量具有不同藥理作用的藥物進行研究發現：藥物在靶點處形成的液膜，可阻礙相關分子接近，對于藥物發揮作用有很重要的意義，液膜的阻礙作用是表面活性藥物的作用機制中的一個重要步驟。在基礎研究上，Kesting等提出了針對表面活性藥物的“藥物作用的液膜假說”。其對細胞膜的保護作用有以面幾個方面：(1)不影響NMDA受體的功能；(2)對細胞膜的直接保護和修復作用；(3)阻止脂質過氧化反應；(4)對氧自由基的清除作用。

楊卓理等用兩性霉素B為模型藥物制備了載藥膠束，為對膠束進行冷凍干燥，使用不同濃度的糖類(包括甘露糖、海藻糖、葡萄糖)、泊洛沙姆188、聚乙二醇作為凍干保護劑，以凍干產品的重分散性、凍干前后膠束的粒徑及多分散性為指標評價各種保護劑的保護效果。結果發現，當嵌段聚合物中聚乳酸鏈段的質量百分比小于或等于聚乙二醇時，糖類、泊洛沙姆188均可以起到有效的凍干保護作用；而對于聚乳酸鏈段質量比例較大的共聚物膠柬，泊洛沙姆188能夠起到較好的凍千保護作用。這一結果更充分證明泊洛沙姆188對載藥膠束劑具有較穩定的保護作用，較其他保護劑使用范圍更廣泛。有些研究表明，非離子表面活性劑與納米顆粒的結合并非長循環的必要條件，在納米顆粒靜脈注射之前給予一定劑量的非離子表面活性劑，同樣能達到長循環的目的網。推測表面活性劑的作用不在于改變納米顆粒的表面性質，而是改變了細胞表面的性質。例如嵌段聚合物能通過其親脂性中心嵌段與細胞膜親脂部分相結合，或作為一種有效的膜跨越物質。有學者利用x射線法從數量上來觀察泊洛沙姆188封閉受損的單層脂質膜的功效，結果發現其可以較緊密的排列在受損的單層脂質膜上，形成布拉格峰，而當膜的完整性回復時，P188會被細胞排除，恢復原來的細胞結構。

泊洛沙姆188還有一些其他的應用，比如：Davis等選用P188表面活性劑處理非降解型聚苯乙烯毫微粒后，發現明顯減少了肝、脾攝取，并顯著提高了骨髓內分布。采用熱分散技術將喜樹堿制成P188包衣的固體脂質納米粒混懸液后，可延長藥物在血液中的滯留時間，并提高對心臟和大腦的靶向性，提高對淋巴瘤和腦腫瘤等疾病的治療效果。同時，藥物在腎臟中的濃度降低，從而減少對腎臟的毒副作用。急性呼吸綜合征是引起患者死亡的較常見的病因，泊洛沙姆188能穩定細胞膜，可以用來治療急性呼吸綜合征。泊洛沙姆188還可以減少TBI(創傷性腦損傷)及DAI(彌漫性軸索損傷)神經元細胞的軸突損傷舊，而且還可以和一些抗原結合例如白喉類毒素，提高這些抗原的給藥途徑，使其能更好的發揮療效。還有學者對幾種不同表面活性劑抗腫瘤藥物的腫瘤細胞毒性逆轉作用能力進行對比發現，P188對多藥耐藥腫瘤的細胞毒性作用的能力最強。Orrin等通過使用P188治療多名鐮狀紅細胞貧血患者，并隨機對照比較發現其治療兒童患者效果顯著。

主要參考文獻

[1] [期刊論文]吳剛,賴潤龍,張填波- 《中國現代醫生》2008年12期

[2] [期刊論文]牛江秀,楊雪,NIU Jiang-xiu,YANG Xue- 《中國當代醫藥》2015年1期