89778-27-8 / 枸櫞酸托瑞米芬的藥理作用是什么

【背景及概述】^[1][2]

乳腺增生癥臨床近年發病率呈上升勢態。目前，平均統計為50%，部分地區已達60%~70%。根本原因是雌激素過度作用，而起保護作用的孕酮水平相對較低，使乳腺組織隨生理周期而增生后的復舊發生紊亂引發此病。因而 ，阻止雌激素與乳腺組織過度接觸是治療該病的思路之一。國內外早有用他莫昔芬治療乳腺增生的報道 。

枸櫞酸托瑞米芬( toremifene cit rate) ，化學名為Z-2-[ 4-( 4-氯-1，2-二苯基) -1-丁烯基]苯氧基]-N ，N -二甲基乙胺單枸櫞酸鹽，系由芬蘭Farmos公司開發，并于1988年首次在芬蘭上市的非甾體抗雌激素類抗腫瘤藥物，主要用于治療乳腺癌。多年來的基礎和臨床研究表明，其阻斷雌激素的作用相當于或高于三苯氧胺(TAM)。與他莫昔芬同樣具有抗雌激素和類雌激素的雙重作用。由于托瑞米芬的類雌激素作用較他莫昔芬少，僅為其1/40，所以較少發生類雌激素作用所帶來的不良反應，如子宮內膜增厚及視網膜改變等不良反應。因而，安全性優于TAM。現已推薦用于乳腺癌的一線治療。托瑞米芬被世界衛生組織列為非致癌、無基因病毒的藥物。耐受性好、能減少骨質喪失、改善血脂。是美國FDA 二十年來繼三苯氧胺后首個被批準的最新一代抗雌激素藥物。

【適應癥】^[3]

絕經后婦女雌激素受體陽性或不詳的轉移性乳腺癌。

【規格】^[3]

片劑：40mg(以托瑞米芬計)。

【用法用量】^[3]

推薦劑量為1次/d，每次60mg(1片半)。腎衰竭者無須調整劑量，肝功能損傷患者慎用枸櫞酸托瑞米芬。

【藥理作用及作用機制】 ^[4]

枸櫞酸托瑞米芬是一種非類固醇類三苯乙烯衍生物，與同類其他藥物例如三苯氧胺和克羅米芬相比，枸櫞酸托瑞米芬與雌激素受體結合，可產生雌激素樣或抗雌激素作用，或同時產生兩種作用，這主要依賴療程長短、動物種類、性別和靶器官的不同而定。一般來說，非類固醇類三苯乙烯衍生物在人和大鼠中主要表現為抗雌激素作用，在小鼠身上表現為雌激素樣作用。絕經后乳癌患者應用托瑞米芬后引致血清總膽固醇和低密度脂蛋白（LDL）中度下降。枸櫞酸托瑞米芬與雌激素競爭性地與乳腺癌細胞漿內雌激素受體相結合，阻止雌激素誘導的癌細胞DNA的合成及增殖。一些試驗性腫瘤應用大劑量枸櫞酸托瑞米芬，顯示出枸櫞酸托瑞米芬有非雌激素依賴的抗腫瘤作用。枸櫞酸托瑞米芬的抗乳腺癌作用主要是抗雌激素作用，還可能有其它抗癌機制（改變腫瘤基因表達、分泌生長因子、誘導細胞凋亡及影響細胞動力學周期）。

【藥代動力學】^[4]

吸收：枸櫞酸托瑞米芬口服給藥后吸收迅速，藥后3小時左右（2-5小時）血清濃度達峰。食物對枸櫞酸托瑞米芬的吸收程度無影響，但使血藥濃度達峰時間延遲1.5-2小時。枸櫞酸托瑞米芬的分布半衰期平均為4小時（2-12小時）、消除半衰期平均為5天（2-10天）。每日口服枸櫞酸托瑞米芬11-680mg時的血清動力學呈線性，如服用枸櫞酸托瑞米芬60mg/天，達穩態時的平均濃度為0.9μg/ml(0.6-1.3μg/ml)。

代謝：枸櫞酸托瑞米芬可經細胞色素P450依賴的多功能肝氧化酶在人體中廣泛代謝，主要代謝途徑為N-去甲基，主要通過CYP3A形成N-去甲基代謝物，枸櫞酸托瑞米芬在人血清中的主要代謝物N-去甲基代謝物的平均半衰期為11天（4-20天），它達穩態時的濃度約為原形藥的2倍，在人血清檢測到的其他代謝物有脫氨基羥化代謝物、4-羥化代謝物和N，N-去甲基代謝物。

排泄：枸櫞酸托瑞米芬主要以代謝物的形式經糞便消除，可觀察到肝腸循環，約10％的劑量以代謝物的形式經尿排泄。

血清蛋白結合率：枸櫞酸托瑞米芬主要與白蛋白結合，血清蛋白結合率＞99.5％，N-去甲基代謝物的蛋白結合率＞99.9％。

特殊人群藥動學：腎功能損傷患者服用枸櫞酸托瑞米芬后的藥動學與健康受試者無顯著差異；肝功能活化患者排泄顯著增加，而肝功能損傷患者排泄降低。

【不良反應】^[3]

推薦劑量為1次/d，每次60mg(1片半)。腎衰竭者無須調整劑量，肝功能損傷患者慎用枸櫞酸托瑞米芬。

【注意事項】^[3]

①骨轉移患者在治療開始時可能出現高鈣血鈣，對此類患者需密切監測

②有嚴重的血栓栓塞史患者一般不服用枸櫞酸托瑞米芬進行治療。

③目前臨床上尚無系統性數據用于不穩定糖尿病、嚴重的體力狀況改變或心衰患者。

④對非代償性心功能不全患者及嚴重心絞痛患者服用枸櫞酸托瑞米芬后需密切監測。

⑤治療前應嚴格檢查是否患有子宮內膜異常。之后最少每年進行一次婦科檢查。附加子宮內膜癌風險患者，例如高血壓或糖尿病患者，或肥胖體重指數(>30)患者，或有用雌激素替代治療史的患者應嚴密監測。

⑥運動員慎用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】^[4]

枸櫞酸托瑞米芬在動物試驗中發現有生殖毒性，由于缺乏妊娠及哺乳婦女服用枸櫞酸托瑞米芬的數據，故此時期婦女禁用枸櫞酸托瑞米芬。

【兒童用藥】^[4]

尚不明確。

【老年用藥】^[4]

無影響。

【藥物相互作用】^[4]?

1. 枸櫞酸托瑞米芬與使腎排泄鈣減少的藥物如噻嗪類藥物合用后有使高鈣血癥增加的危險。

2．酶誘導劑如苯巴比妥、苯妥英鈉和卡馬西平可增加枸櫞酸托瑞米芬的代謝率，使其在血清中達穩態時的濃度下降，出現這種情況時應將枸櫞酸托瑞米芬的日劑量加倍。

3．已知抗雌激素藥物與華法林類抗凝藥合用后可導致出血時間過度延長，因此枸櫞酸托瑞米芬應避免與上述藥物合用。

4．枸櫞酸托瑞米芬主要通過CYP3A酶系統進行代謝，因此CYP3A酶系統抑制劑如酮康唑及類似的抗真菌藥、紅霉素及三乙酰夾竹桃霉素在理論上抑制枸櫞酸托瑞米芬的代謝，故枸櫞酸托瑞米芬與此類藥物合用時需慎重。

【合成】^[2][5]

方法1：以4-羥基二苯酮為原料，先經兩次縮合制得1，2-二苯基-1-[ 4-[2-( N ，N -二甲氨基)乙氧基]苯基]-1，4-丁二醇，直接經氯化亞砜進行氯代和脫水反應一步制得托瑞米芬，取代了原工藝的乙酰化、脫水、去乙酰化、拆分及氯代等復雜工序，最后成鹽即可制得枸櫞酸托瑞米芬。總收率24. 7%。

方法2：以4- 羥基二苯甲酮為起始原料，通過氧烷基化、還原、氯代、成鹽等四步合成枸櫞酸托瑞米芬。第一步氧烷基化反應中，通過加入催化量的相轉移催化劑，使反應幾乎定量完成。在氯化反應步驟中通過加入一定量的路易斯酸催化，不僅可以氯化脫水一步完成，而且也大大提高Z 式異構體的收率，順反式比率約8 ：1。最終產品總收率約60%。

【主要參考資料】

[1] 高學忠, 陳桂林, 陳麗娟, 林正權, & 黃珂銘. (2016). 枸櫞酸托瑞米芬治療乳腺增生癥臨床分析.中國現代藥物應用,10(20), 213-215.

[2] 徐曉光. "枸櫞酸托瑞米芬的合成."中國醫藥工業雜志33.9 (2002): 417-418.

[3] 新編婦幼專科用藥速查手冊.

[4] 枸櫞酸托瑞米芬說明書.

[5] 遲帥, 苑蘭蘭, 崔玉祥, 李揚, & 張華. (2013). 枸櫞酸托瑞米芬的合成工藝優化.中國現代藥物應用,7(12), 236-237.