89778-27-8 / 枸櫞酸托瑞米芬的制備方法

【概述】

枸櫞酸托瑞米芬(toremifene citrate),化學名為Z-2-[4-(4-氯-1,2-二苯基)-1-丁烯基]苯氧基]-N,N-二甲基乙胺單枸櫞酸鹽,系由芬蘭Far-mos公司開發,并于1988年首次在芬蘭上市的非甾體抗雌激素類抗腫瘤藥物,主要用于治療乳腺癌。

【藥理作用】

1、枸櫞酸托瑞米芬的抗乳腺癌作用主要是抗雌激素作用： 與乳腺癌細胞漿內雌激素受體相結合,阻止雌激素誘導的癌細胞DNA的合成及增殖

2、還可能有其它抗癌機制(改變腫瘤基因表達、分泌生長因子、誘導細胞凋亡及影響細胞動力學周期)。

3、枸櫞酸托瑞米芬是一種非類固醇類三苯乙烯衍生物，與同類其他藥物例如三苯氧胺和克羅米芬相比，枸櫞酸托瑞米芬與雌激素受體結合，可產生雌激素樣或抗雌激素作用，或同時產生兩種作用，這主要依賴療程長短、動物種類、性別和靶器官的不同而定。一般來說，非類固醇類三苯乙烯衍生物在人和大鼠中主要表現為抗雌激素作用，在小鼠身上表現為雌激素樣作用。絕經后乳癌患者應用托瑞米芬后引致血清總膽固醇和低密度脂蛋白（LDL）中度下降。枸櫞酸托瑞米芬與雌激素競爭性地與乳腺癌細胞漿內雌激素受體相結合,阻止雌激素誘導的癌細胞DNA的合成及增殖。一些試驗性腫瘤應用大劑量枸櫞酸托瑞米芬，顯示出枸櫞酸托瑞米芬有非雌激素依賴的抗腫瘤作用。枸櫞酸托瑞米芬的抗乳腺癌作用主要是抗雌激素作用,還可能有其它抗癌機制（改變腫瘤基因表達、分泌生長因子、誘導細胞凋亡及影響細胞動力學周期）。

【制備方法】

1.以4-［2-(N,N-二甲氨基)乙氧基］-二苯酮為原料, 經縮合、乙酰化、脫水、去乙酰化、氯代、成鹽等6步反應合成枸櫞酸托瑞米芬,步驟多,總收率低。

2.以肉桂醛和還原劑LiAlH4形成五元環結構, 再經水解、氯代合成枸櫞酸托瑞米芬,提高了Z型托瑞米芬的選擇性合成,合成總收率還是很低。 3.以4-羥基二苯甲酮為原料, 經縮合, 還原、氯代、成鹽等四步合成枸櫞酸托瑞米芬。 具體實驗步驟如下：

（1）4-［2-(N,N-二甲氨基) 乙氧基］二苯酮 (4)的合成 向反應瓶中加入二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽25.0g(0.18mol),4-羥基二苯甲酮25.0g(0.13mol),四丁基氯銨(0.5g,1.9mmol),300ml丙酮和6ml水,攪拌,冷卻至0℃,緩慢加入29.0g(0.72mol)氫氧化鈉,升溫回流反應6~7h。冷卻,過濾,濾餅用少量丙酮洗滌,濾液減壓濃縮后用二氯甲烷300ml溶解,分別用10%的氫氧化鈉,飽和食鹽水溶液洗滌,無水Na2SO4干燥,過濾,濃縮后得到黃色油狀物35.0g,直接用于下步合成。

（2）1,2-二苯基-1-［4-［2-(N,N-二甲氨基)乙氧基］苯基］-1,4-丁二醇(3)的合成 向反應瓶中加100ml無水四氫呋喃,冷至0℃~5℃,分批加入氫化鋰鋁2.88g(0.076mol),氮氣保護下滴加肉桂醛16.6g(0.126mol)的無水四氫呋喃溶液,滴畢室溫反應0.5~1h,升溫至35℃~40℃,緩慢滴加17.0g(0.063mol)中間體(2)的四氫呋喃溶液,滴畢,保溫反應3~4h,降至室溫將反應液倒入飽和氯化銨溶液中,過濾,分出有機相經飽和食鹽水洗滌,無水Na2SO4干燥,過濾,濃縮,剩余物用甲苯重結晶兩次,得到白色固體21.78g,收率85.33%。

（3）(Z)-4-氯-1,2-二苯基-1-[4-(2-(N,N)-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1-丁烯鹽酸鹽(2)的合成 向反應瓶中加入1,2-二苯基-1-［4-［2-(N,N-二甲氨基)乙氧基］苯基］-1,4-丁二醇55.0g(13.56mmol)甲苯50ml,1.0gAlCl3,攪拌,降溫至0℃以下,逐滴加入二氯亞砜50ml,滴畢升至室溫攪拌1h,加熱到80℃再反應2~4h。待反應完全后,濃縮得到4-氯-1,2-二苯基-1-(4-(2-(N,N)-二甲氨基)乙氧基)苯基)-1-丁烯鹽酸鹽混合物,石油醚/乙酸乙酯重結晶,得到(Z)-型異構體鹽酸鹽白色粉末27.70g,產率82.1%。

（4）枸櫞酸托瑞米芬 (1) 的合成 將(Z)-4-氯-1,2-二苯基-1-［4-(2-(N,N)-二甲氨基)乙氧基］苯基］-1-丁烯鹽酸鹽25.0g(0.06mol)加入到30ml的水中,攪拌,1M的碳酸鈉溶液調節pH值9~10,乙酸乙酯萃取,合并有機相,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,殘余物乙酸乙酯重結晶三次得到Z式異構體游離堿20.3g。再加入150ml丙酮,檸檬酸12.15g(0.063mol),攪拌均勻回流0.5~1h,冷卻至室溫得到枸櫞酸托瑞米芬28.14g,收率：85.0%。

圖1為方法3中枸櫞酸托瑞米芬合成路線

【臨床應用】

適用于治療絕經后婦女雌激素受體陽性/或不詳的轉移性乳腺癌

【不良反應】

1、常見的不良反應為面部潮紅、多汗、子宮出血、白帶、疲勞、惡心、皮疹、瘙癢、頭暈、及抑郁，都較輕微

2、罕有深靜脈栓塞及肺栓塞。

【禁忌】

1、預先患有子宮內膜增生癥或嚴重肝衰竭患者禁止長期服用。

2、禁用于已知對枸櫞酸托瑞米芬及輔料過敏者。

【藥物相互作用】

1、紅霉素和三乙酰夾竹桃霉素均可抑制托瑞米芬的代謝。

2、未進行特別的相互作用研究。減少腎排泄鈣的藥物例如噻嗪類利尿劑可增加高鈣血癥。酶誘導劑例如苯妥英鈉、苯巴比妥和卡馬西平可加速托瑞米芬的排泄，使穩態血清濃度下降。出現這種情況時可能要將每日劑量加倍。已明確抗雌激素藥物與法華令類抗凝血藥物有協同作用引起出血時間嚴重增長。所以應避免與此類藥物同時服用。理論上托瑞米芬的主要代謝途徑為CYP3A酶系統，對該酶系統有抑制作用的藥物例如酮康唑及類似的抗真菌藥，紅霉素和三乙酰夾竹桃霉素均可抑制托瑞米芬的代謝。故與此類藥物同時應用要小心考慮。

【主要參考資料】

[1]遲帥,苑蘭蘭,崔玉祥,李揚,張華.枸櫞酸托瑞米芬的合成工藝優化[J].中國現代藥物應用,2013,7(12):236-237.

[2]徐曉光.枸櫞酸托瑞米芬的合成[J].中國醫藥工業雜志,2002(09):3-4.