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咪達普利是一種長效、非疏基血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)，臨床上用于治療高血壓、慢性充血性心衰、急性心肌梗塞、及糖尿病腎病。其降壓效果明顯，不良反應小，患者依從性好，作為新的血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑體現出不同于其它同類藥物及腎上腺素能受體結合劑制劑地優越性，在心血管疾病治療中具有廣泛的應用前景。咪達普利可較高選擇性的用于體內的腎素-血管緊張素(RA)系統，抑制血管緊張素II的生成，抑制交感神經遞質和醛固酮的分泌，從而降低外周壓力，達到降壓的目的。
中國專利公開的方法是以式Ⅱ(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯（R1為氫原子）與式ⅢN-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐為原料，于有機溶劑中在堿性條件下反應制得咪達普利關鍵中間體及其衍生物。該法實際操作中需在0℃以下反應，然后升溫至20℃繼續反應，并且有嚴格的加料循序與加料時間，操作復雜，在化工應用中存在一定缺陷。
美國專利公開了一種方法，即以式ⅣN-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸為原料先合成其琥珀酰亞胺酯，再與式Ⅱ(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯（R1為氫原子）在堿性條件下縮合制得咪達普利關鍵中間體及其衍生物。該法反應溫度為-40～0℃，條件較苛刻，而且收率較低（＜50%），不適宜工業化大生產。
印度專利中提供的方法是以式Ⅱ(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯（R1為氫原子）與式ⅢN-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐為原料，在四氫呋喃中反應制得咪達普利關鍵中間體及其衍生物。該法需在-50～-45℃反應，并且兩種原料均需分別溶于四氫呋喃（-50～-45℃），然后再混合、反應，操作較為繁瑣，反應條件較苛刻，不適宜工業化大生產。
向1L反應瓶中加入咪達普利100g，機械攪拌下加入600mL5mol/L氯化氫的二氧六環溶液，20℃下攪拌反應，HPLC監控反應(如圖3所示，25min處原料幾乎不可見)，反應8小時完畢，過濾，固體50℃鼓風干燥，得鹽酸咪達普利粗品74g，收率85％。
鹽酸咪達普利粗品的純化(重結晶)：
向2L反應瓶中加入520ml無水乙醇，機械攪拌下加入上述制備的鹽酸咪達普利粗品74g，加熱至回流(78℃)，攪拌使固體完全溶解，加入520ml乙酸乙酯，降溫至0℃，析晶3h，過濾，固體40℃鼓風干燥，得純化后的鹽酸咪達普利59g，收率80％。
(1)分別稱取鹽酸咪達普利和乳糖，粉碎后、過篩，得到粒徑為0.074mm的各原料細粉，將各原料細粉充分混合后，得到混合藥粉；稱取聚乙二醇6000，按質量比400:219(純水：聚乙二醇6000)與純水混合后，得到粘合劑水溶液；
(2)將所述混合藥粉投入流化床制粒機中，通入加熱至65℃的高溫氣體進行預熱，預熱至排氣溫度達到35℃時，開始噴灑粘合劑水溶液，得到初步形成的顆粒劑，繼續通入65℃的高溫氣體對所述初步形成的顆粒劑進行干燥，干燥至所述初步形成的顆粒劑溫度達到58℃，之后停止對所述高溫氣體的加熱，使自然降至常溫，對干燥后的物料進行冷卻至35℃，即得顆粒劑；
(3)將所述顆粒劑進行過篩，得到粒徑為0.71mm的顆粒劑，然后與微粉硅膠混合1min，得到混合后顆粒劑；
(4)將混合后顆粒劑使用高速旋轉式壓片機進行壓片，即得到所述的鹽酸咪達普利片劑。
將4.1克(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸和50毫升四氫呋喃加入到250毫升三口圓底燒瓶中，冰浴攪拌冷卻到0℃以下，5分鐘內加入3.5克氫氧化鈉固體。低溫下反應20分鐘，再于10分鐘內加入9.1克N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸-N-羧酸酐固體粉末，低溫反應30分鐘，升溫到20℃反應5小時。反應完畢，經后處理得到9.5克無色漿狀(4S)-1-甲基-3{(2S)-2-[N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧酸(咪達普利)。HPLC檢測含量為99.36％，收率85.6％。
本方法具有反應條件溫和，操作簡便，反應速度快，收率高，污染小等特點，有明顯的環保及成本優勢。
[1] 陳紅, 孫寧玲, 徐成斌, 劉國樹, 黃體鋼, & 梁爽霖. (2000). 咪達普利對中國高血壓病人的療效及安全性觀察. 中國臨床藥理學雜志, 16(4), 255-258.
[2] 王引利, 王偉, & 杜傳禮. (2005). 咪達普利的藥理學特性和臨床治療意義. 心血管病學進展, 26(1), 21-23.
[3] 張美春, 王晉明, 李建軍, 張慶華, 朱中生, & 王晶. (2002). 厄貝沙坦與咪達普利對高血壓大鼠心肌核因子-κb的影響. 中華高血壓雜志, 10(2), 166-168.