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近年來，缺血期間或再灌注后增加的有害活性氧(ROS)引起的細胞膜脂質(zhì)過氧化損傷、蛋白質(zhì)氧化及DNA 損傷已成為腦缺血障礙的原因之一。自由基清除劑，作為腦梗死急性期藥物療法之一，開始為人們所廣泛關(guān)注。
依達拉奉是一種新型的自由基清除劑，于2001年4 月在日本首次上市，臨床主要用于治療缺血性腦卒中。依達拉奉以陰離子的形態(tài)存在，可將1 個電子提供給自由基而達到清除自由基的目的。因其分子結(jié)構(gòu)含親脂基團，易通過血腦屏障到達腦組織，對腦缺血所致神經(jīng)細胞損傷具有保護作用。
依達拉奉對神經(jīng)細胞保護的作用機制主要有清除氧自由基抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，調(diào)控炎癥因子，抑制細胞凋亡等。隨著對依達拉奉的深入研究，發(fā)現(xiàn)除了治療急性腦缺血外，依達拉奉對神經(jīng)系統(tǒng)其他有氧化應(yīng)激參與的疾病均有治療作用。此外，依達拉奉還對神經(jīng)系統(tǒng)以外的其他器官具有保護作用。依達拉奉目前主要用于治療缺性腦卒中，而在其他方面的臨床應(yīng)用較少。
但因其清除自由基和抗氧化作用已得到證實，各種實驗研究亦顯示依達拉奉對其他多種器官損傷具有保護作用，提示依達拉奉的作用不僅局限于治療缺血性腦卒中，亦可作為輔助用藥在治療各種與氧化應(yīng)激密切相關(guān)的疾病中發(fā)揮作用。盡管其部分作用機制尚未完全明了，臨床治療效果也有待系統(tǒng)的臨床試驗進一步證實，但隨著對依達拉奉研究的不斷深入，相信依達拉奉在臨床中將具有更廣闊的應(yīng)用前景。
必存針劑：10 mg/支(5 mL)。成人每日2次，每次30 mg，加入適量生理鹽水稀釋后靜脈滴注，30 min滴完，療程不超過14 d。盡可能在發(fā)病后24 h內(nèi)開始給藥。不可與含糖液體、高能量液體、氨基酸制劑混合或由同一通道靜脈滴注。
適用于改善急性腦梗死所致的神經(jīng)癥狀、日常生活活動能力和功能障礙。
1）體外清除自由基和抑制脂質(zhì)過氧化：本品(12 .5~50μmol/L-)對穩(wěn)定自由基1，1-二苯基-2-間硝基苯偕腙肼有明顯的消除作用(IC50=29 .3μmol/L)，其強度相當(dāng)于DL-α-生育酚和L-抗壞血酸對自由基的清除作用(IC50分別為23 .8 和24 .0μmol/L)。該藥在100μmol/L-1 濃度以下對超氧陰離子(O-2 )沒有作用，但可抑制水楊酸的羥化作用(IC50 =6 .7μmol·L-1)，這表明該藥與水楊酸競爭而顯示出對·OH 的清除作用。另外，它對·OH 引起的大鼠大腦勻漿亞油酸過氧化和脂質(zhì)過氧化均有抑制作用(IC50分別為33 .8 和15 .3μmol·L-1)。
2）在腦缺血模型中清除自由基：本品以3mg·kg-1靜注30min，在大鼠大腦中動脈閉塞引起腦缺的模型中，可抑制缺血周邊部位和缺血再灌注部位的·OH 的增加。2-氧-3-(苯腙)丁酸(OPB)是本品與DPPH 反應(yīng)的產(chǎn)物，而OPB 也是本品與·OH反應(yīng)的副產(chǎn)物之一；在腦缺血半暗帶區(qū)，本品與大量增加的自由基反應(yīng)生成的主要氧化產(chǎn)物就是OPB。
這表明，本品通過與缺血后腦損傷密切相關(guān)的氧自由基反應(yīng)而發(fā)揮其對腦缺血損傷的保護作用。現(xiàn)已證實，本品是具有自由基清除作用的活性物質(zhì)，但其主要代謝物—硫酸結(jié)合體和葡萄糖醛酸結(jié)合體均無清除自由基的活性。
腦缺血前靜注1mg·kg-1 本品可恢復(fù)皮層腦電圖并顯著延長全腦缺血大鼠的生存時間。腦缺血后以3 倍的劑量(3mg·kg-1)靜注，持續(xù)給藥30min，在d7 可明顯減少單側(cè)大腦中動脈閉塞-再灌注損傷大鼠的腦梗死體積。本品高劑量組(10 和30mg·kg-1，iv)對小鼠斷頭缺血模型也有作用。但本品(≤30 mg ·kg-1，iv )對KCN 或NaNO2 引起的小鼠低氧模型沒有保護作用。
以上結(jié)果表明，本品對大腦缺血的保護作用強度強于對低氧的保護作用。這些性質(zhì)均與本品的自由基清除作用和抗氧化作用相關(guān)。在大鼠前腦缺血-再灌注模型中，復(fù)灌后立即靜注給3mg·kg-1，可抑制梗死區(qū)遲發(fā)性神經(jīng)細胞壞死。現(xiàn)在認(rèn)為，1 .5 和3mg·kg-1依達拉奉靜注給藥對缺血動物模型有效。
1）對缺血-再灌注所致腦水腫及腦內(nèi)白三烯含量的影響(體內(nèi))：缺血前給予沙土鼠本品1 .0 及3 .0mg·kg1，iv，缺血后30min 復(fù)灌。結(jié)果表明，該藥可明顯抑制60min 后皮層水腫的惡化。此外，缺血前給予沙土鼠依達拉奉0 .3~3 .0 mg·kg-1，iv，缺血后30min 復(fù)灌，它可抑制腦內(nèi)白三烯的合成。
2）對AA 引起的腦水腫的影響(體內(nèi))：給予本品0 .1~3 .0mg·kg-1，iv，可明顯減弱皮層滴注80μg·5μL-1AA 后24h 引起的大鼠腦皮層水腫。
3）對腦細胞內(nèi)AA 代謝及由15-羥過氧化二十碳四烯酸(15-HPETE)引起的細胞過氧化損傷的作用(體外)：30μmol·L-1 本品使牛主動脈內(nèi)皮細胞內(nèi)的前列環(huán)素的合成增加，而對磷脂酶A2 無影響，這可能是通過清除PGG2 轉(zhuǎn)變成PGH2 過程中產(chǎn)生的·OH 而起作用的。
另一方面，脂加氧酶系統(tǒng)由于缺血-再灌注損傷所激活，30μmol·L-1本品可抑制嗜堿性白血病細胞內(nèi)AA 代謝途徑中的脂加氧酶活性。30μmol·L-115-HPETE(AA 代謝系統(tǒng)的脂質(zhì)過氧化中間產(chǎn)物之一)可致60 %牛主動脈內(nèi)皮細胞死亡，預(yù)先或同時加入10μmol·L-1本品則可完全保護細胞不受損傷。
1）神經(jīng)保護作用：NAA (N-acetyl aspartate)是一種特異的存活神經(jīng)細胞標(biāo)記物，從腦梗死發(fā)病后開始減少，24h 之后，在病變組織中幾乎檢測不到。對腦梗死急性期患者給予本品，通過H-MRS(magnetic resonance spect roscopy)測定梗死區(qū)中心部的NNA，在發(fā)病后d28，與對照組相比可明顯保持一定水平。
2）梗死周邊區(qū)域血流量減少的抑制作用：對腦梗死急性期患者(8 例)給予依達拉奉，通過XE-SPECT 測定局部腦血流量，在機能預(yù)后良好的病例(5 例)中，發(fā)現(xiàn)其對腦梗死周邊區(qū)域血流量減少具有抑制作用。
1. 血漿濃度：采用0 .5mg·kg-1 劑量，對健康正常成年男子(5 例)和65 歲以上的健康正常高齡者(5 例)給與本藥。靜脈滴注給藥30min，bid，連續(xù)2d 。測定依達拉奉及其代謝物硫酸結(jié)合物(MS)、葡萄糖醛酸結(jié)合物(MG)在血漿和尿中的濃度。
依達拉奉對2 組受試者給藥的藥代動力學(xué)參數(shù)Cmax，Cmin，AUC 及消除半衰期等無顯著性差異，但老年組的Cmax值為(1 040 .7 ±105 .8)ng·mL-1，比青年組的Cmax [ (887 .6 ±171 .3)ng ·mL-1] 略高，反映了老年組的分布容積降低。兩組原形藥物及其代謝物的比例均一致。實驗結(jié)果表明，雖然老年組的Cmax較高，但對老年患者給藥時不必調(diào)整劑量。在健康正常成年男子和健康正常高齡者中，未發(fā)現(xiàn)本品有蓄積性。
2. 血清蛋白結(jié)合率：依達拉奉對人體的血清蛋白和血清白蛋白的結(jié)合率分別是92 %和89 % ～91 。
3. 代謝及排泄：研究對象為健康受試者，包括老年人(65~71 歲)和青年人(25~34 歲)，每組各5例，給予依達拉奉0 .5mg·kg-1，靜脈滴注30min，bid，連續(xù)2d 。依達拉奉在血漿中的主要代謝物是硫酸結(jié)合物和葡萄糖醛酸結(jié)合物。其中硫酸結(jié)合物濃度較高，2 組間的葡萄糖醛酸結(jié)合物與硫酸結(jié)合物的比率無明顯差異；另一方面，依達拉奉主要是以葡萄糖醛酸結(jié)合物從尿中排泄，尿中幾乎無依達拉奉的原型排泄(高齡組和年輕組的排泄率都在1 %以下)。
高齡組尿中的葡萄糖醛酸結(jié)合物和硫酸結(jié)合物的排泄率分別是(70 .5 ±9 .2)%和(3 .7 ±1 .1)%，而年輕組分別是(69 .6 ±5 .7)%和(5 .7 ±3 .0)%，2組間差異無顯著性
可有噯氣、皮疹、潮紅、腫脹、皰疹、瘙癢感、紅細胞減少、白細胞改變、血小板改變、注射部位皮疹、紅腫、轉(zhuǎn)氨酸升高、乳酸脫氫酶升高、堿性磷酸酶升高、γ-谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶升高、總膽紅素升高、尿膽原陽性、膽紅素尿、尿素氮升高、血尿酸改變、蛋白尿、血尿、肌酐升高、發(fā)熱，熱感、血壓升高、血膽固醇改變、甘油三酯升高、總蛋白減少、CPK改變、血鉀降低、血鈣降低。嚴(yán)重時出現(xiàn)急性腎功能衰竭、肝功能異常、黃疸、血小板減少、彌漫性血管內(nèi)凝血。
重度腎功能衰竭者和既往對本品有過敏史者禁用。輕中度腎功能損害、肝功能損害、心臟疾病和高齡者(80歲以上)慎用。給藥過程中和結(jié)束后進行腎功能檢測，出現(xiàn)腎功能不全表現(xiàn)立即停止給藥，進行適當(dāng)處理，高齡者已有多例死亡的報告，應(yīng)特別注意。妊娠、哺乳期婦女和兒童禁用，或停止哺乳。
與頭孢唑啉、哌拉西林、頭孢替安等合用，有致腎功能衰竭加重的可能。與坎利酸鉀或抗癲癇藥地西泮、苯妥英鈉等混合可產(chǎn)生渾濁。
1.此藥物可使血壓升高，在使用時應(yīng)密切觀察病人血壓的變化。
2.觀察皮膚黏膜，注意有無黃疸的出現(xiàn)。
3.觀察有無發(fā)熱、噯氣、皮疹等不良反應(yīng)的出現(xiàn)，若有及時匯報醫(yī)生，并遵醫(yī)囑給予相應(yīng)處理。
4.本品原則上必須用生理鹽水稀釋，在30 min內(nèi)輸注完畢，與各種含糖分的溶液混合時，可使此藥物的濃度降低。
5.盡可能在發(fā)病后24 h內(nèi)開始用藥。
一種依達拉奉的合成方法，包括如下步驟：
(1)將鹽酸溶液或稀硫酸溶液冰浴降溫到0～5℃，保持?jǐn)嚢璧臈l件下向其中滴加苯胺溶液，滴加完以后，再向其中滴加亞硝酸鈉溶液，保持溫度在8～10℃，滴加時間為1h，全部滴加完畢以后保溫攪拌反應(yīng)一段時間，即得到重氮化產(chǎn)物；
(2)步驟(1)所得重氮化產(chǎn)物滴加到溫度為80～85℃的亞硫酸氫鈉或亞硫酸鈉溶液，滴加時間為0.5～1h；滴加完畢后，保溫攪拌30min；然后加熱回流反應(yīng)一段時間，再向其中滴加鹽酸溶液，回流酸析一段時間后，得到苯肼鹽酸鹽；
(3)將步驟(2)所得反應(yīng)液冷卻到室溫以后，用氨水調(diào)節(jié)pH到6，向其中滴加乙酰乙酸乙酯、并保持劇烈攪拌，控制滴加時間為1h，滴加完畢以后，升溫回流，保持?jǐn)嚢璧臈l件下縮環(huán)合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，停止加熱，冷卻抽濾，得到淡黃色依達拉奉粗品；
[1] 鄺桐博, 皋聰, 季暉. 自由基清除劑依達拉奉的藥理作用研究進展[J]. 安徽醫(yī)藥, 2014, 18(5): 804-808.
[2] 龔思文. 新型腦保護藥依達拉奉治療急性腦梗死[J]. 醫(yī)學(xué)信息 (中旬刊), 2011 (2011 年 09): 4892-4893.
[3] 常用新藥精匯手冊
[4] 楊政, 吳玉林. 治療急性腦梗死的新型腦保護藥依達拉奉[J]. 中國新藥雜志, 2002, 11(12): 911-913.
[5] 護士安全用藥手冊
[6] CN201610888168.X一種依達拉奉的合成方法