89-25-8/依達拉奉的說明書

背景^[1][2]

近年來，缺血期間或再灌注后增加的有害活性氧(ROS)引起的細胞膜脂質過氧化損傷、蛋白質氧化及DNA 損傷已成為腦缺血障礙的原因之一。自由基清除劑，作為腦梗死急性期藥物療法之一，開始為人們所廣泛關注。

依達拉奉是一種新型的自由基清除劑，于2001年4 月在日本首次上市，臨床主要用于治療缺血性腦卒中。依達拉奉以陰離子的形態存在，可將1 個電子提供給自由基而達到清除自由基的目的。因其分子結構含親脂基團，易通過血腦屏障到達腦組織，對腦缺血所致神經細胞損傷具有保護作用。

依達拉奉對神經細胞保護的作用機制主要有清除氧自由基抑制脂質過氧化反應，調控炎癥因子，抑制細胞凋亡等。隨著對依達拉奉的深入研究，發現除了治療急性腦缺血外，依達拉奉對神經系統其他有氧化應激參與的疾病均有治療作用。此外，依達拉奉還對神經系統以外的其他器官具有保護作用。依達拉奉目前主要用于治療缺性腦卒中，而在其他方面的臨床應用較少。

但因其清除自由基和抗氧化作用已得到證實，各種實驗研究亦顯示依達拉奉對其他多種器官損傷具有保護作用，提示依達拉奉的作用不僅局限于治療缺血性腦卒中，亦可作為輔助用藥在治療各種與氧化應激密切相關的疾病中發揮作用。盡管其部分作用機制尚未完全明了，臨床治療效果也有待系統的臨床試驗進一步證實，但隨著對依達拉奉研究的不斷深入，相信依達拉奉在臨床中將具有更廣闊的應用前景。

用法用量^[3]

必存針劑：10 mg/支(5 mL)。成人每日2次，每次30 mg，加入適量生理鹽水稀釋后靜脈滴注，30 min滴完，療程不超過14 d。盡可能在發病后24 h內開始給藥。不可與含糖液體、高能量液體、氨基酸制劑混合或由同一通道靜脈滴注。

應用^[3]

適用于改善急性腦梗死所致的神經癥狀、日常生活活動能力和功能障礙。

藥理作用^[4]

1.自由基清除作用

1）體外清除自由基和抑制脂質過氧化：本品(12 .5~50μmol/L-)對穩定自由基1，1-二苯基-2-間硝基苯偕腙肼有明顯的消除作用(IC₅₀=29 .3μmol/L)，其強度相當于DL-α-生育酚和L-抗壞血酸對自由基的清除作用(IC50分別為23 .8 和24 .0μmol/L)。該藥在100μmol/L-1 濃度以下對超氧陰離子(O-2 )沒有作用，但可抑制水楊酸的羥化作用(IC50 =6 .7μmol·L-1)，這表明該藥與水楊酸競爭而顯示出對·OH 的清除作用。另外，它對·OH 引起的大鼠大腦勻漿亞油酸過氧化和脂質過氧化均有抑制作用(IC50分別為33 .8 和15 .3μmol·L-1)。

2）在腦缺血模型中清除自由基：本品以3mg·kg-1靜注30min，在大鼠大腦中動脈閉塞引起腦缺的模型中，可抑制缺血周邊部位和缺血再灌注部位的·OH 的增加。2-氧-3-(苯腙)丁酸(OPB)是本品與DPPH 反應的產物，而OPB 也是本品與·OH反應的副產物之一；在腦缺血半暗帶區，本品與大量增加的自由基反應生成的主要氧化產物就是OPB。

這表明，本品通過與缺血后腦損傷密切相關的氧自由基反應而發揮其對腦缺血損傷的保護作用。現已證實，本品是具有自由基清除作用的活性物質，但其主要代謝物—硫酸結合體和葡萄糖醛酸結合體均無清除自由基的活性。

2. 抗腦缺血作用　

腦缺血前靜注1mg·kg-1 本品可恢復皮層腦電圖并顯著延長全腦缺血大鼠的生存時間。腦缺血后以3 倍的劑量(3mg·kg-1)靜注，持續給藥30min，在d7 可明顯減少單側大腦中動脈閉塞-再灌注損傷大鼠的腦梗死體積。本品高劑量組(10 和30mg·kg-1，iv)對小鼠斷頭缺血模型也有作用。但本品(≤30 mg ·kg-1，iv )對KCN 或NaNO2 引起的小鼠低氧模型沒有保護作用。

以上結果表明，本品對大腦缺血的保護作用強度強于對低氧的保護作用。這些性質均與本品的自由基清除作用和抗氧化作用相關。在大鼠前腦缺血-再灌注模型中，復灌后立即靜注給3mg·kg-1，可抑制梗死區遲發性神經細胞壞死。現在認為，1 .5 和3mg·kg-1依達拉奉靜注給藥對缺血動物模型有效。

3. 對腦內花生四烯酸(AA)代謝統的影響

1）對缺血-再灌注所致腦水腫及腦內白三烯含量的影響(體內)：缺血前給予沙土鼠本品1 .0 及3 .0mg·kg1，iv，缺血后30min 復灌。結果表明，該藥可明顯抑制60min 后皮層水腫的惡化。此外，缺血前給予沙土鼠依達拉奉0 .3~3 .0 mg·kg-1，iv，缺血后30min 復灌，它可抑制腦內白三烯的合成。

2）對AA 引起的腦水腫的影響(體內)：給予本品0 .1~3 .0mg·kg-1，iv，可明顯減弱皮層滴注80μg·5μL-1AA 后24h 引起的大鼠腦皮層水腫。

3）對腦細胞內AA 代謝及由15-羥過氧化二十碳四烯酸(15-HPETE)引起的細胞過氧化損傷的作用(體外)：30μmol·L-1 本品使牛主動脈內皮細胞內的前列環素的合成增加，而對磷脂酶A2 無影響，這可能是通過清除PGG2 轉變成PGH2 過程中產生的·OH 而起作用的。

另一方面，脂加氧酶系統由于缺血-再灌注損傷所激活，30μmol·L-1本品可抑制嗜堿性白血病細胞內AA 代謝途徑中的脂加氧酶活性。30μmol·L-115-HPETE(AA 代謝系統的脂質過氧化中間產物之一)可致60 %牛主動脈內皮細胞死亡，預先或同時加入10μmol·L-1本品則可完全保護細胞不受損傷。

4. 對腦梗死急性期的作用

1）神經保護作用：NAA (N-acetyl aspartate)是一種特異的存活神經細胞標記物，從腦梗死發病后開始減少，24h 之后，在病變組織中幾乎檢測不到。對腦梗死急性期患者給予本品，通過H-MRS(magnetic resonance spect roscopy)測定梗死區中心部的NNA，在發病后d28，與對照組相比可明顯保持一定水平。

2）梗死周邊區域血流量減少的抑制作用：對腦梗死急性期患者(8 例)給予依達拉奉，通過XE-SPECT 測定局部腦血流量，在機能預后良好的病例(5 例)中，發現其對腦梗死周邊區域血流量減少具有抑制作用。

藥代動力學^[4]

1. 血漿濃度：采用0 .5mg·kg-1 劑量，對健康正常成年男子(5 例)和65 歲以上的健康正常高齡者(5 例)給與本藥。靜脈滴注給藥30min，bid，連續2d 。測定依達拉奉及其代謝物硫酸結合物(MS)、葡萄糖醛酸結合物(MG)在血漿和尿中的濃度。

依達拉奉對2 組受試者給藥的藥代動力學參數Cmax，Cmin，AUC 及消除半衰期等無顯著性差異，但老年組的Cmax值為(1 040 .7 ±105 .8)ng·mL-1，比青年組的Cmax [ (887 .6 ±171 .3)ng ·mL-1] 略高，反映了老年組的分布容積降低。兩組原形藥物及其代謝物的比例均一致。實驗結果表明，雖然老年組的Cmax較高，但對老年患者給藥時不必調整劑量。在健康正常成年男子和健康正常高齡者中，未發現本品有蓄積性。

2. 血清蛋白結合率：依達拉奉對人體的血清蛋白和血清白蛋白的結合率分別是92 %和89 % ～91 。

3. 代謝及排泄：研究對象為健康受試者，包括老年人(65~71 歲)和青年人(25~34 歲)，每組各5例，給予依達拉奉0 .5mg·kg-1，靜脈滴注30min，bid，連續2d 。依達拉奉在血漿中的主要代謝物是硫酸結合物和葡萄糖醛酸結合物。其中硫酸結合物濃度較高，2 組間的葡萄糖醛酸結合物與硫酸結合物的比率無明顯差異；另一方面，依達拉奉主要是以葡萄糖醛酸結合物從尿中排泄，尿中幾乎無依達拉奉的原型排泄(高齡組和年輕組的排泄率都在1 %以下)。

高齡組尿中的葡萄糖醛酸結合物和硫酸結合物的排泄率分別是(70 .5 ±9 .2)%和(3 .7 ±1 .1)%，而年輕組分別是(69 .6 ±5 .7)%和(5 .7 ±3 .0)%，2組間差異無顯著性

不良反應^[3]

可有噯氣、皮疹、潮紅、腫脹、皰疹、瘙癢感、紅細胞減少、白細胞改變、血小板改變、注射部位皮疹、紅腫、轉氨酸升高、乳酸脫氫酶升高、堿性磷酸酶升高、γ-谷胺酰轉肽酶升高、總膽紅素升高、尿膽原陽性、膽紅素尿、尿素氮升高、血尿酸改變、蛋白尿、血尿、肌酐升高、發熱，熱感、血壓升高、血膽固醇改變、甘油三酯升高、總蛋白減少、CPK改變、血鉀降低、血鈣降低。嚴重時出現急性腎功能衰竭、肝功能異常、黃疸、血小板減少、彌漫性血管內凝血。

注意事項^[3]

重度腎功能衰竭者和既往對本品有過敏史者禁用。輕中度腎功能損害、肝功能損害、心臟疾病和高齡者(80歲以上)慎用。給藥過程中和結束后進行腎功能檢測，出現腎功能不全表現立即停止給藥，進行適當處理，高齡者已有多例死亡的報告，應特別注意。妊娠、哺乳期婦女和兒童禁用，或停止哺乳。

藥物相互作用^[3]

與頭孢唑啉、哌拉西林、頭孢替安等合用，有致腎功能衰竭加重的可能。與坎利酸鉀或抗癲癇藥地西泮、苯妥英鈉等混合可產生渾濁。

給藥護理護理^[5]

1.此藥物可使血壓升高，在使用時應密切觀察病人血壓的變化。

2.觀察皮膚黏膜，注意有無黃疸的出現。

3.觀察有無發熱、噯氣、皮疹等不良反應的出現，若有及時匯報醫生，并遵醫囑給予相應處理。

4.本品原則上必須用生理鹽水稀釋，在30 min內輸注完畢，與各種含糖分的溶液混合時，可使此藥物的濃度降低。

5.盡可能在發病后24 h內開始用藥。

制備^[6]

一種依達拉奉的合成方法，包括如下步驟：

(1)將鹽酸溶液或稀硫酸溶液冰浴降溫到0～5℃，保持攪拌的條件下向其中滴加苯胺溶液，滴加完以后，再向其中滴加亞硝酸鈉溶液，保持溫度在8～10℃，滴加時間為1h，全部滴加完畢以后保溫攪拌反應一段時間，即得到重氮化產物；

(2)步驟(1)所得重氮化產物滴加到溫度為80～85℃的亞硫酸氫鈉或亞硫酸鈉溶液，滴加時間為0.5～1h；滴加完畢后，保溫攪拌30min；然后加熱回流反應一段時間，再向其中滴加鹽酸溶液，回流酸析一段時間后，得到苯肼鹽酸鹽；

(3)將步驟(2)所得反應液冷卻到室溫以后，用氨水調節pH到6，向其中滴加乙酰乙酸乙酯、并保持劇烈攪拌，控制滴加時間為1h，滴加完畢以后，升溫回流，保持攪拌的條件下縮環合反應，反應結束后，停止加熱，冷卻抽濾，得到淡黃色依達拉奉粗品；

主要參考資料

[1] 鄺桐博, 皋聰, 季暉. 自由基清除劑依達拉奉的藥理作用研究進展[J]. 安徽醫藥, 2014, 18(5): 804-808.

[2] 龔思文. 新型腦保護藥依達拉奉治療急性腦梗死[J]. 醫學信息 (中旬刊), 2011 (2011 年 09): 4892-4893.

[3] 常用新藥精匯手冊

[4] 楊政, 吳玉林. 治療急性腦梗死的新型腦保護藥依達拉奉[J]. 中國新藥雜志, 2002, 11(12): 911-913.

[5] 護士安全用藥手冊

[6] CN201610888168.X一種依達拉奉的合成方法