> CAS號數據庫 > 885477-83-8 > 885477-83-8 / 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-三苯基膦內鎓甲基-1-嘧啶的制備
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4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-三苯基膦內鎓甲基-1-嘧啶英文名稱：[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]methyl-triphenylphosphanium,bromide，中文別名4-(4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-異丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶，CAS號：885477-83-8，分子式：C34H34BrFN3O2PS，分子量：678.594，是瑞舒伐他汀母核。瑞舒伐他汀的化學名稱為(+)-(3R,5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3,5-二羥基-6(E)-庚烯酸。通過研究發現，瑞舒伐他汀鈣作為一種 HMG-CoA 抑制劑，與其他的他汀類藥物相比具有更好的藥理學活性，此外，還具有強效、安全性高、副作用少、耐受性良好的特點，在降低心血管疾病風險中發揮著重要作用。
瑞舒伐他汀的母體骨架結構為 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-取代基，嘧啶環第 5 位取代基團通常為酯基或氰基，可通過官能團反應再與側鏈進行拼接制得瑞舒伐他汀。其合成主要有以下幾種方法，一是尿素法，該方法以對氟苯甲醛、異丁酰乙酸甲酯(或異丁酰乙腈)和尿素為主要原料，通過環合、氧化、取代等步驟，得到 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-取代物。以尿素為環合反應的原料，收率較高，但是過程中產生的嘧啶 2 位羥基難以脫去，必須經歷酰化使其成為易離去基團，再以 N-甲基甲磺酰胺取代，成本較高。二是異硫脲法，以芐基異硫脲與對氟苯甲醛和異丁酰乙酸甲酯反應產物 3-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-丙-2-烯酸甲酯進行反應合成嘧啶骨架。該路線反應路線很長，收率不高。三是鹽酸胍法，胍的結構與 2 位含氮取代基嘧啶的結構非常契合，由此考慮到以鹽酸胍作為成環的重要原料。四是硫脲法，該方法的優點在于多為室溫反應，較尿素反應而言減少了羥基脫去的步驟。以對氟苯甲醛、異丁酰乙酸甲酯、硫脲為原料經環合、甲基化、氧化、取代、酰化等步驟合成了嘧啶環第 5 位取代基為酯基的瑞舒伐他汀母核，但在該方法中也使用了 DDQ，且反應步驟相對較長。以異丁酰乙腈取代異丁酰乙酸甲酯，合成嘧啶環第 5 位取代基為氰基的瑞舒伐他汀關鍵中間體 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈，同時，在溫和條件下，將取代、酰化一鍋法進行，并用 MnO 2 取代 DDQ，以廉價的雙氧水取代間氯過氧苯甲酸，以期為他汀類藥物中間體的工業化生產提供理論依據和借鑒參考[1]。其合成路線圖如下圖：
圖1 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-三苯基膦內鎓甲基-1-嘧啶合成路線圖
在60%氫化鈉 (8.93 g，0.22 mol) 中加入四氫呋喃 (150mL)，加熱至60 ℃，滴加異丁酸乙酯 (21.6 g，0.186 mol)和乙腈 (9.14 g，0.22 mol) 混合物，1 h 內滴完，繼續反應 6 h。氣相色譜顯示原料反應幾乎完全，停止，減壓蒸干，殘余物加水 (300 mL) 溶解，用二氯甲烷洗滌 (50 mL×2)，用濃鹽酸調節 pH<3，用乙酸乙酯萃取 (100 mL×3)，水洗 (50 mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液洗 (50 mL)，再水洗 (50 mL)，減壓蒸干后獲得紅色油狀物異丁酰乙腈 (19.17 g，收率 88.4%)，經氣相色譜分析，純度達到 95.2%。
將異丁酰乙腈(1.00 g，9.00 mmol)、對氟苯甲醛 (1.12 g，9.00 mmol)、硫脲 (2.05 g，27.00 mmol)混合，加入乙醇 (10 mL)、氯化亞銅 (0.01 g，0.90 mmol)、濃硫酸 (0.09 g，0.90 mmol)，加熱回流反應 24 h，薄層色譜分析顯示反應完全，加水(10 mL)，過濾，用水:乙醇=1:1 洗滌 (20mL)，獲得黃色黏稠狀物質 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-硫代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲腈 (2.00 g，收率 81.0%)。
將四氫嘧啶硫酮 (5.00 g，18.2 mmol)、碳酸鉀 (2.50 g，18.2 mmol) 混合，加入乙腈 (50 mL)，室溫下攪拌 20 min，加入碘甲烷 (2.80 g，20.0 mmol)和乙腈 (10 mL)混合液，室溫反應 2 h，薄層色譜分析顯示反應完全。過濾，減壓蒸干除去溶劑，殘余物中加入甲苯 (100 mL)，水洗 (50 mL×2)，減壓蒸干溶劑即可得 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-甲硫基-1,4-二氫嘧啶-5-甲腈，基本為定量反應；所得的化合物 3 中加入甲苯 (100 mL) 溶解，然后加入活性二氧化錳 (15.00 g)，加熱至 100 ℃、反應 3 h至薄層色譜分析顯示化合物 3 反應完全，過濾，減壓蒸干后獲得黃色黏稠狀物質 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-甲硫基嘧啶-5-甲腈 (見圖 3 中的化合物 4) (5.06 g，收率 97.0%)。
在化合物 4 (1.72 g，6 mmol) 中加入甲醇 (20mL)、鎢酸鈉 (0.12 g)、30%雙氧水 (1.36 g，12.0 mmol)、鹽酸 1 滴，加熱至 35 ℃攪拌 24 h，薄層色譜分析顯示反應完全，加水(50 mL)，用乙酸乙酯 (30 mL×3) 萃取，水洗 (30 mL)，減壓蒸干，用異丙醇重結晶后在低溫下獲得黃色固體 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-甲磺酰基嘧啶-5-甲腈 (1.63 g，收率 85.1%)。
將化合物 5 (5.0 g，15.6 mmol)、N-甲基甲磺酰胺 (2.55 g，23.5 mmol)、碳酸鉀 (4.3 g，31.3 mmol) 混合，加入乙腈 (50 mL)，加熱至 80 ℃反應 2 h，薄層色譜分析顯示反應完全，過濾，減壓蒸干，用丙酮重結晶獲得黃色固體 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈(4.91 g，收率 90.0%，HPLC 純度 98.0%)。熔點：211~212 ℃。
[1] SATO K, HYODO M, AOKI M, et al. Oxidation of sulfides to sulfoxides and sulfones with 30% hydrogen peroxide under organic-solvent and halogen-free conditions [J]. Tetrahedron, 2001, 57(13): 2469-2476