88495-63-0/雙向免疫調節劑——抗瘧藥青蒿琥酯

青蒿琥酯AS作為抗瘧疾藥物其抗炎作用已經被廣泛熟知，然而第三軍醫大學研究團隊近日發表于BJP的文章表明，青蒿琥酯是一種雙向免疫調節劑，在敗血癥引發的免疫抑制中可發揮促炎和細菌清除的作用，通過與維生素D受體VDR作用增強自噬逆轉免疫抑制。

AS體內逆轉敗血癥引起的免疫抑制

給予AS治療后，盲腸結扎和穿刺CLP小鼠死亡率明顯下降，血清、脾臟、肺中TNF-α等促炎細胞因子含量上升，細菌負荷減少。

在LPS耐受的巨噬細胞中AS可增加促炎細胞因子釋放和細菌清除

研究者采用與5ng/mL LPS共孵4h后加入100ng/mL LPS的方法建立了LPS耐受的細胞模型，和體內結果一致，AS增加TNF-α、IL-6釋放，減少細菌負荷的作用在RAW264.7和THP-1細胞都得到了驗證。

AS與VDR相互作用

在LPS耐受的巨噬細胞中VDR在mRNA和蛋白水平表達的變化在20個候選靶點最明顯。Vdr-KD細胞失去LPS耐受表型，AS無法發揮作用。Vdr-OE細胞中AS也失去了增加TNF-α釋放的作用。與VDR天然激動劑VD3孵育后，和VDR結合的熒光標記的AS減少，增加TNF-α作用消失，上述結果表明AS作為拮抗劑與VDR發生作用逆轉免疫抑制。

AS抑制VDR核轉位調節其靶基因ATG16L1轉錄

免疫印跡和免疫染色結果顯示LPS耐受細胞核內VDR增加，AS可抑制其核轉位。染色質免疫共沉淀結果顯示AS負向調控了VDR與ATG16L1啟動子的結合，增加了胞內ATG16L1含量。

AS體外通過VDR發揮自噬依賴的作用

ATG16L1是一種自噬調節劑，自噬相關分子LC3B-Ⅰ、LC3B-Ⅱ、ATG5在LPS耐受細胞中減少，AS處理促進了自噬恢復。

AS體外抑制VDR與NF-κB p65相互作用

轉錄因子NF-κB可調節TNF-α、IL-6等多種促炎細胞因子的轉錄。免疫共沉淀顯示AS可降低胞質內與VDR結合的NF-κB p65水平，抑制VDR與NF-κB p65共定位，逆轉LPS耐受細胞NF-κB p65核轉位下降的現象，并進一步驗證了AS可增加核內NF-κB p65蛋白含量。研究者還通過VDR沉默與過表達模型，NF-κB p65沉默與過表達模型證明了AS通過抑制VDR與NF-κB p65相互作用，促進NF-κB p65核轉位及下游促炎細胞因子釋放。

AS對VDR敲低小鼠失去作用

與體外結果一致，CLP小鼠的腹膜巨噬細胞VDR水平升高，并可被AS抑制。VDR敲低的小鼠失去免疫抑制表型，脾臟及肺中TNF-α水平上升，自噬相關蛋白增加，AS失去原有作用。

VDR過表達導致的自噬抑制或是干預敗血癥引起免疫抑制的新靶點，期待青蒿琥酯雙向免疫調節作用的深入研究。