88150-62-3 / 鄰苯二甲酰基氨氯地平的制備

背景及概述^[1]

氨氯地平，化學名為3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基甲基)-4-(-2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氫-3，5-吡啶二羧酸酯，是美國輝瑞公司20世紀90年代開發的二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，主要用于高血壓和心絞痛的治療，作為治療高血壓病的首選藥物，銷售額居世界心血管類藥物首位。鄰苯二甲酰基氨氯地平作為合成氨氯地平的重要中間體，對進一步合成氨氯地平至關重要。

制備^[1]

一種鄰苯二甲酰基氨氯地平的合成方法，包括以下步驟：

(1)N-羥乙基鄰苯二甲酰亞胺的合成

向裝有分水器的反應瓶中加入200g苯酐，600ml甲苯，升溫，滴加100g乙醇胺，回流反應直至反應完全，冷卻過濾，80-90℃下干燥，得247.6gN-羥乙基鄰苯二甲酰亞胺，收率為96％。

(2)乙基-4-(2-鄰苯二甲酰亞胺基乙氧基)乙酰乙酸乙酯的合成

a、向反應瓶A中投入2400ml四氫呋喃，攪拌冷卻至-10℃以下，依次加入750gN-羥乙基鄰苯二甲酰亞胺、345gNaH(邊冷卻，邊進行低速攪拌，N-羥乙基鄰苯二甲酰亞胺、NaH添加完后到開始滴加4-氯乙酰乙酸乙酯的時間間隔在30min以內)；將反應瓶內溫度降至-10℃以下，緩慢滴加732g4-氯乙酰乙酸乙酯，滴加時溫度控制在0℃以下，1.5～2h內滴加完畢；將溫度升至28～32℃，反應5～6h后加入1500ml甲苯，將溫度降至5℃以下，得反應溶液的甲苯稀釋液；

b、向反應瓶B中加入1700ml甲苯、2800ml水、1178g醋酸，溫度降至5℃以下；用1～1.5h加入上述反應溶液的甲苯稀釋液，溫度控制在10℃以下；攪拌10min后靜置15min，分液，除去水層；甲苯層用質量分數為4％的食鹽水洗滌5次(每次2500ml)，洗凈后的甲苯溶液中加入無水硫酸鎂脫水，過濾后，將甲苯溶液減壓濃縮，去除甲苯(去除甲苯量達到2700ml以上，使甲苯含量在規定值以下)，得乙基-4-(2-鄰苯二甲酰亞胺基乙氧基)乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液，產率為93％；

(3)鄰苯二甲酰基氨氯地平的合成

繼續向乙基-4-(2-鄰苯二甲酰亞胺基乙氧基)乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液中加入異丙醇3000ml，攪拌下加入564g2-氯苯甲醛、17.5g醋酸、24.8g哌啶；20～30℃下，攪拌9～10h，加入589gβ-氨基巴豆酸甲酯，升溫至55～58℃，并于55～58℃下攪拌反應，攪拌7h時取樣，TLC板確認反應完結，降溫至25℃以下，加入3200ml醋酸；接晶種冷卻至0～5℃，同溫度下攪拌5h，進行析晶；過濾結晶，用800ml異丙醇洗滌，洗滌分二次進行(每次400ml)，減壓干燥，得到1611g鄰苯二甲酰基氨氯地平，收率為76.1％。

主要參考資料

[1] CN201611244775.9一種鄰苯二甲酰基氨氯地平的合成方法