879085-55-9 / 維莫德吉的作用機制

背景及概述^[1]

2013年7月16日，歐盟委員會(EC)已授予維莫德吉(vismodegib)有條件批準，用于不適宜手術或放療治療的有癥狀轉移性基底細胞癌(BCC)或局部晚期BCC成人患者的治療。該項批準，使維莫德吉成為歐盟首個獲批用于這一嚴重危機生命的皮膚癌的藥物。有條件批準授予具有積極效益/風險評估的產品，以滿足一種嚴重未獲滿足的醫療需求，將帶來重大的公共衛生利益。根據有條件批準的規定，羅氏將提供目前正在開展的全球安全性研究中有關維莫德吉治療晚期BCC的額外數據。2012年1月，FDA通過優先審查程序批準了維莫德吉，成為美國首個獲批用于晚期BCC治療的藥物，專門用于不能開刀或化療的局部晚期基底細胞癌或癌變已擴散至身體其他器官的BCC患者的治療。自2012年10月，維莫德吉已獲瑞士、澳大利亞、以色列、韓國、墨西哥、厄瓜多爾批準。目前，羅氏正積極與多國的監管機構密切合作，確保維莫德吉能盡快上市。基底細胞癌是最常見的皮膚癌之一，它源于皮膚表層，患者不會感到疼痛。對于經常暴露在陽光下或是紫外線照射的皮膚病發的幾率最大。

作用機制^[2]

研宄顯示，維莫德吉靶向于SMO蛋白，抑制Gli的活化，從而抑制下游基因的轉錄及表達。臨床一期實驗使用正常皮膚和毛囊的樣品測定Gli表達水平，將其結果作為藥物藥效的替代指標。73.5％的病人皮膚活體組織測定結果和30％的病人毛囊樣品測定結果顯示大于2倍Gli表達水平下調。臨床前模型中，維莫德吉抑制腫瘤生長的程度與Hh通路異常激活的方式相關。基底細胞癌和成神經管細胞瘤中，Hh通路異常激活來源于染色體9ｑ上的Ptch1功能缺失性突變。維莫德吉對于此類異常激活導致的腫瘤具有抑制作用。但是，其他類型的腫瘤，比如胰腺癌、卵巢癌、結腸直腸癌，來源于配體依賴的Hh通路異常激活。小鼠模型中顯示，維莫德吉可推遲腫瘤生長，但是不能抑制腫瘤生長，雖然測定結果顯示出通路中GlilmRNA水平下調。

藥代動力學研究^[2]

維莫德吉為高滲透度低溶解度化合物，溶解度具有pH依賴性，pH7時溶解度為0.1ｇ/mL，pH1時溶解度為0.99mg/mL。單次給藥絕對生物利用度為31.8％，吸收超過24ｈ。由于飽和吸收，多次給藥絕對生物利用度下降為7.36％。維莫德吉的表觀分布容積范圍為16.4-26.6L。人體中，血漿蛋白結合率為99％，且為非濃度依賴性。一期臨床實驗中，實體瘤病患每天口服分別給藥3個劑量：150，270和540mg。所有給藥劑量中，最大血藥濃度在單次給藥2天內達到，經過6天的清除期后血藥濃度會有少許下降。給藥劑量150ng/d組，最大血藥濃度相對偏低（3.58nmol/L），給藥劑量270mg/d和540mg/d，達到的最大血藥濃度相近（6.34nmol/和6.81nmol/L）。雖然單次給藥半衰期較長，每日一次給藥后達到穩態血藥濃度需要7至14天。維莫德吉表現出較高代謝穩定性，人體血漿中原型藥量達到98％以上。少量藥物代謝通路包括氧化、葡萄苷酸化和吡啶環裂解。維莫德吉及其代謝物主要通過肝臟途徑消除。體外研宄結果表明，氧化酶CYP3A4/5和CYP2C9可能參與氧化作用中，維莫德吉對CYP2C8/9和CYP2C19具有中等程度的抑制。此外，體外結果表明維莫德吉是外排轉運體Ｐ－糖蛋白的底物。維莫德吉的排泄主要通過糞便（82.2％）和尿（4.4％）。單劑量給藥，消除半衰期為12天；每日持續給藥，消除半衰期為4天。

不良反應^[2]

大多數病患產生的不良反應為輕度至中度。所有不良反應中最常見的包括肌肉痙攣、脫發、味覺障礙、體重下降。常見嚴重不良反應包括肌肉痙攣、疲勞食欲不振、體重下降、血栓栓塞、肺炎和心力衰竭。Ｉ期臨床實驗中出現8例重低鈉血癥，但是后續研究中沒有報道。雖然絕大多數不良反應為輕度或者中度，但是很多病患因為不能忍受不良反應終止治療。其中，臨床研究中，至少有40％的病患出現味覺障礙，這證明Hh通路可能參與多種正常功能的實現。

劑型^[2]

膠囊。

規格^[2]

150mg。

臨床應用^[2]

用于治療反復發作局部晚期基底細胞癌或者無法用手術治療或放射治療的轉移性基底細胞癌。

制備^[3]

一種維莫德吉的制備方法：

步驟1）2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(Ⅳ)的制備：向500mL四口燒瓶中投入2-氯-5-硝基苯乙酮0.1mol(19.96g)，二氯甲烷200g，催化劑三正丁胺2g，2-氯丙烯醛0.11mol(9.96g)，30℃反應4h，將反應液降至25℃，滴加至盛有85g10％氨水的500mL四口燒瓶中，維持反應溫度在25-30℃，滴畢，保溫3h。將反應液倒入分液漏斗中靜置分層，有機相加入水洗滌3次，每次用水20mL，合并洗滌后的有機相，減壓回收二氯甲烷，得2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶19.42g，HPLC純度98.52％，收率81.5％。

步驟2）2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(Ⅴ)的制備：向500mL高壓反應釜中投入2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶0.1mol(23.46g)，異丙醇150g，5％鈀碳0.22g。氮氣置換3次后，充氫氣壓力至0.5MPa，加熱升溫至80℃，保溫反應2h，加氫反應結束后，降至室溫，分離出鈀碳，回收異丙醇至干，得2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶19.81g，HPLC純度98.35％，收率95.2％。

產品表征數據：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.70(m，1H)，7.77-7.81(m，1H)，7.69(d，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，1H)，6.96(d，J＝2.9Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.5Hz，2.8Hz，1H)，3.46(bs，2H)。

步驟3）維莫德吉(Ⅰ)的制備：向500mL四口燒瓶中加入二氯甲烷150g，2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶20.50g，無水碳酸鈉11g，保持溫度在15-20℃下，滴加含2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯25.32g的二氯甲烷溶液100g，滴畢，保溫反應1h。酰化反應完成后，加入冰水50g，攪拌30min，分層，有機相水洗3次，取有機相，減壓回收溶劑至干，加入90％乙醇60g進行重結晶，得維莫德吉38.79g，HPLC純度99.96％，收率91.5％。

產品表征數據：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.51(bs，1H)，8.41(d，J＝4.7Hz，1H)，8.02(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)，7.89(d，J＝1.6Hz，1H)，7.68-7.76(m，4H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23-7.24(m，1H)，3.01(s，3H)。

主要參考資料

[1] 氏新藥維莫德吉用于治療轉移性基底細胞癌(BCC)

[2] 維莫德吉的合成工藝研究

[3] CN201710395553.5一種維莫德吉的制備方法