877399-52-5/克唑替尼的合成方法及其適應癥

背景

克唑替尼(Crizotinib,Xalkori R )，化學名稱為3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5- [1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺，性狀為白色至淺黃色粉末。其主要作用于經 SFDA 批準的檢測方法確定的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。

克唑替尼的合成^[1][2][3][4]

克唑替尼的結構中含有苯環?吡啶環和毗唑環這三個芳香環,苯環與吡啶環通過醚鍵連接,吡唑環與吡啶環直接相連,現有方法對克唑替尼的合成均是先用苯環片段與吡啶片段反應得到醚片段,再與吡唑片段經Suzuki偶聯反應得到目標產物?克唑替尼合成的難點是如何得到關鍵手性中間體(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇(3),根據手性中間體3的合成方法不同,可分為三類?

1.1豬肝酯酶催化法

方法l(圖2所示)是克唑替尼的最初合成方法，由Cui J．Jean等于2011年最先報道。此方法以2,6-二氯-3-氟苯乙酮為起始原料，先用豬肝酯酶催化得到S型手性中間體3，再在偶氮二甲酸二異丙酯和三苯基膦條件下與3-羥基-2-硝基吡啶反應得到R型手性中間體4，經還原、溴代、取代、Suzuki偶聯等反應得到了克唑替尼，但此方法收率較低。

圖2方法1的合成路線

1.2不對稱合成法

合成方法3(圖3所示)，以2,6-二氯-3-氟苯乙酮為起始原料，用(S)-二苯基脯氨醇、三甲基氯硅烷和硼氫化鈉體系不對稱催化合成S型手性中間體3，該方法使用有機小分子催化法代替生物酶法，縮短了反應周期短，且原料廉價易得。

該方法合成中間體3的收率為98％，ee值為96％。

圖3方法3的合成路線

1.3手性拆分法

合成方法5(圖4所示)，采用Boc-L-脯氨酸將1-(2，6-二氯-3-氟代苯基)乙醇的消旋體拆分為S型醇和R型醇，將拆分副產物混合物水解，并用Boc-D-脯氨酸和偶氮二甲酸二異丙酯進行構型轉換，再制得S型醇。該方法很好的將R型醇轉換為了S型醇，提高了拆分收率。

圖4方法5的合成路線

克里唑替尼在NSCLC中的作用機制

克里唑替尼是靶向間葉組織上皮樣變(mesenehymal—epithelial transition，MET)和ALK的雙效小分子酪氨酸激酶受體抑制劑，其在NSCLC中的作用靶點為ALK酪氨酸激酶受體。與EGFR抑制劑吉非替尼相似，克里唑替尼通過抑制NSCLC中ALK激酶與ATP的結合及二者結合之后的自身磷酸化而抑制激酶的激活，進而降低激酶活性，起到抗腫瘤作用。

不良反應^[5][6]

克里唑替尼常見的副作用多為一過性視覺障礙、胃腸道反應、竇性心動過緩、轉氨酶異常、治療相關性肺炎，且大多數處于比較輕微的1-2級水平。最常見的是從暗到明時的視覺障礙，這一視覺異常往往是一過性的，并且會隨著克里唑替尼的持續應用而逐漸減弱。問卷調查結果顯示大多數的病人并不十分擔心這種情況的產生，而且眼科檢查并未發現眼部器質性病變，停藥后會恢復。常見的胃腸道反應包括惡心、嘔吐、便秘、腹瀉，有臨床試驗表明其腹瀉程度要比EGFR抑制劑所致的腹瀉輕。

截止到目前為止，上述255人中有12例出現了竇性心動過緩，有報告指出每100ng／ml克里唑替尼會使心率下降2.5次。5％的病人出現了轉氨酶的異常，255例中有4例發生了嚴重危及生命的治療相關性肺炎，是比較嚴重的不良反應，臨床上對于這種嚴重的毒不良反應，用藥過程中要進行嚴密的監測，一旦發現立即對癥治療。綜上所述，與傳統的化療藥物產生的毒副作用相比，克里唑替尼產生的不良反應都是比較輕微的，可以有效減輕病人的痛苦。

適應癥^[5]

克唑替尼膠囊可用于經 SFDA 批準的檢測方法確定的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。該適應癥的批準主要依據客觀緩解率（ORR）和無進展生存（PFS ）證據，目前尚未獲得本品生存獲益（OS）的證據。

用法用量^[5]

本品必須在有使用經驗的醫療機構中并在特定的專業技術人員指導下使用。服用本品前，必須獲得經充分驗證的檢測方法證實的ALK陽性評估結果。

克唑替尼膠囊的推薦劑量為250mg口服，每日兩次。若患者在臨床治療中獲益應持續用藥。膠囊應整粒吞服。克唑替尼膠囊與食物同服或不同服均可。若漏服一劑克唑替尼膠囊，則補服漏服劑量的藥物，除非距下次服藥時間短于6小時。

劑量調整^[5]

根據不同患者安全性與耐受性可中斷治療或減少劑量。如需減少劑量，則降低克唑替尼膠囊至 200 mg口服，每日兩次。若需要進一步減少劑量，則根據患者安全性和耐受性將劑量調整為250 mg口服，每日一次。

參考文獻

[1] SUN Yele,ZHUANG Guoshun,TANG Aohan,et a1.Chemical characteristics

of PM2 5 and PM l0 in Haze·fog episodes in Beijing[J].Environment Science&

Technology,2006,40:3148·3155.

[2] 段菁春,畢新慧,譚吉華,等.廣州灰霾期大氣顆粒物中多環芳烴粒徑的分布[J].中國環境科學,2006,26(1):6-10.

[3] 唐虹．一種克里唑替尼的制備方法[J]．中國，201210009870.6．

Letters,2014,55(9)：1528—1531．

[4] 孫學英，李杰，李萬湖，等．一種新的抗腫瘤分子靶向藥物克里唑替尼

的合成工藝方法[J]．中國，201310608753．6．

[5]Camidge DR,Bang Y,Kwak EL,et a1.Progression-free survival(PFS)from a phase I study of crizotinib(PF-02341066) in patients with ALK-positive non-small cell lung cancer(NSCLC)[J].Clin Oncol,2011,29:2501.

[6]Crino L，Kim D，Riely GJ，et a1．Initial phase 11 results with cnzo-tinib in advanced ALK-positive lion-small cell lung cancer(NSCLC)[J]．Clin Oncol，2011，29:7514