871700-17-3治療黑色素瘤新藥–曲美替尼（Trametinib）

曲美替尼（Trametinib）是由美國葛蘭素史克（GSK）研發的一種治療黑色素瘤新藥，屬MEK抑制劑，2013年獲美國FDA批準上市，商品名：MEKINIST，MEKINIST作為一種單藥口服片劑，適用于攜帶BRAF V600E或V600K突變的手術不可切除性黑色素瘤或轉移性黑色素瘤成人患者的治療。

圖1為曲美替尼（Trametinib）結構式

2014年美國FDA批準MEK抑制劑曲美替尼和BRAF抑制劑達拉菲尼聯合治療BRAF V600E或V600K突變的不可手術或轉移性黑色素瘤。

該批準是基于一項開放的I/II研究，結果顯示：與達拉菲尼單藥治療相比，曲美替尼和達拉菲尼聯合治療能有效提高總體反應率（ORR）。在2013年5月，這兩個藥物分別作為單藥被批準使用，而現在這是首個批準用于黑色素瘤的聯合治療。

據介紹，50%患者在接受單藥BRAF或MEK抑制劑初始治療月6-7個月后會產生耐藥，因此，為解決這樣的問題，需要對MAPK通路更為全面的抑制劑，曲美替尼和達拉菲尼是首個批準用于聯合治療黑色素瘤的藥品，為治療該病提供了合理的可能性。

在這項臨床研究中，共納入晚期黑色素瘤患者162例，接受聯合曲美替尼和達拉菲尼治療的病人，76%的病人腫瘤縮小或者消失平均時間為10.5個月。研究人員發現，相比之下，使用達拉菲尼單獨治療的病人，54%的病人腫瘤縮小或者消失平均時間為5.6個月。

該臨床試驗確定了聯合曲美替尼和達拉菲尼治療黑色素瘤是否能延長病人的生存期。

研究顯示，接受曲美替尼和達拉菲尼聯合治療的病人常見不良反應包括：發燒，發冷，疲勞，皮疹，惡心，嘔吐，腹瀉，腹痛，手腳腫脹，咳嗽，頭痛，關節痛，盜汗，食欲下降，便秘和肌肉痛。嚴重的不良反應包括出血，血栓，心力衰竭，皮膚和眼睛問題及腎損害。

FDA強調：應該告誡育齡婦女曲美替尼和達拉菲尼會導致嬰兒出生缺陷，以及應該告知使用曲美替尼和達拉菲尼治療可能導致不育。

【作用機制】
曲美替尼（Trametinib）是絲裂原活化的細胞外信號調節激酶1(MEK1)和MEK2激活和MEK1和MEK2激酶活性的可逆性抑制劑。MEK蛋白質是細胞外信號相關激酶(ERK)通路的上游調節器，它促進細胞增殖。BRAF V600E突變導致BRAF通路的組成性激活，其中包括MEK1和MEK2。Trametinib在體外和體外抑制BRAF V600突變-陽性黑色素瘤細胞生長。
曲美替尼（Trametinib）和達拉菲尼（dabrafenib）靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中兩個不同的酪氨酸激酶。Trametinib和dabrafenib的聯合使用與任一藥物單獨使用比較導致BRAF V600突變-陽性黑色素瘤細胞株在體外更大抑制作用和在BRAF V600突變陽性黑色素瘤異種移植物腫瘤生長延長的抑制作用。

【適應證和用途】
曲美替尼（MEKINIST）是一種激酶抑制劑適用作為單藥和與dabrafenib聯用為通過一種FDA-批準的檢驗檢出有BRAF V600E和V600K突變的不可切除的或轉移黑色素瘤患者的治療。聯合的使用是根據持久反應率的顯示。尚未證實對MEKINIST與dabrafenib聯用疾病相關的癥狀和總體生存的改善。
使用的限制：MEKINIST作為單藥不適用為曾接受既往BRAF-抑制劑治療患者的治療。

【警告和注意事項】
（1）新原發惡性病，皮膚和非皮膚：當MEKINIST被使用與dabrafenib聯用可能發生。治療開始前和用治療，和聯合治療終止后監視患者新惡性病。
（2）出血：接受MEKINIST與dabrafenib聯用患者可能發生重大出血事件。監視出血體征和癥狀。
（3）靜脈血栓栓塞：接受MEKINIST與dabrafenib聯用患者可能發生深靜脈血栓形成和肺栓塞。
（4）心肌病：治療前，治療后1個月，其后然后每2至3個月評估LVEF。
（5）眼毒性：對任何視力障礙進行眼科評價。 對視網膜靜脈阻塞(RVO)，永久終止MEKINIST
（6）間質性肺疾病(ILD)：對新和進展性不能解釋的肺癥狀不給MEKINIST。對治療-相關ILD和肺炎永久終止MEKINIST。
（7）嚴重發熱反應：當MEKINIST被使用與dabrafenib聯用時可能發生。
（8）嚴重皮膚毒性：監視皮膚毒性和繼發感染。對不可耐受的2級，和3和4級皮疹盡管中斷MEKINIST 3周內不改善終止用藥。
（9）高血糖：在預先存在糖尿病和高血糖患者監視血清糖水平。
（10）胚胎胎兒毒性：可能致胎兒危害. 忠告有生殖潛能女性對胎兒風險。
不良反應
（1）最對MEKINIST作為單藥常見不良反應(≥20%)包括皮疹，腹瀉，和淋巴水腫.
（2）為MEKINIST用dabrafenib聯用最常見不良反應(≥20%)包括發熱，畏寒，疲乏，皮疹，惡心，嘔吐，腹瀉，腹痛，外周性水腫，咳嗽，頭痛，關節痛，夜汗，食欲減低，便秘，和肌痛。

【藥物相互作用】
（1）當MEKINIST被使用與dabrafenib聯用時避免同時給予CYP3A4和CYP2C8的強抑制劑。
（2）當MEKINIST被使用與dabrafenib聯用時避免同時給予CYP3A4和CYP2C8強誘導劑。
（3）當MEKINIST被使用與dabrafenib聯用時同時使用藥物是CYP3A4，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19,和CYP2B6敏感底物，導致這些藥物喪失療效。

【特殊人群中使用】
（1）哺乳母親：終止藥物和哺乳。
（2）有生殖潛能女性和男性：與女性患者商議妊娠計劃和預防。可能損傷生育能力。