手機掃碼訪問本站
微信咨詢
【背景及概述】[1][2]
氟康唑(fluconazole，FCZ)是一種可通過競爭性抑制真菌中麥角甾醇的合成從而抑制或殺滅真菌的三唑類抗真菌藥物，對治療深部真菌感染特別是白念珠菌及新型隱球菌有顯著療效。該藥自1988年上市以來，因具有抗真菌譜廣、肝毒性小、口服吸收好、生物利用度高、組織分布廣等優良的藥代動力學特性而在臨床上廣泛應用，被世界衛生組織WHO指定為治療全身性真菌感染的首選藥物。基于此，眾多工作致力于對其深入研究與開發。隨著真菌感染發生率的上升以及抗真菌藥物在臨床上的大量使用，真菌耐藥性問題的解決迫在眉睫，僅憑研發新型抗真菌藥物難以滿足臨床治療的需求。
近年來，兩種或兩種以上藥物的聯合應用發迅速，成為臨床抗真菌治療的重要研究方向之一。從理論上講，具有不同作用機制和作用位點的抗真菌藥物的聯合應用可能產生協同或相加效果，并可以減少單一用藥的劑量及毒副作用，從而增強抗真菌活性及拓寬抗真菌譜。為了解決氟康唑目前出現的耐藥性、不良反應及抗真菌譜窄等的問題，將其與其它抗真菌藥物聯合應用成為國內外研究的熱點。目前氟康唑與其它藥物聯合應用的研究主要集中于以下5個方向：f1)與多烯類抗真菌藥聯用；(2)與丙烯胺類抗真菌藥物聯用；(3)與核酸抑制劑5一氟胞嘧啶聯用；(4)與細胞壁抑制劑聯用；(5)與其它藥物聯用。
【適應癥】[3]
1. 念珠菌病用于治療口咽部和食道感染；播撒性念珠菌病，包括腹膜炎、肺炎、尿路感染等；念珠菌外陰陰道炎。尚可用于骨髓移植患者接受細胞毒類藥物或放射治療時，預防念珠菌感染的發生。
2. 隱球菌病用于治療腦膜炎以外的新形隱球菌病；在治療隱球菌腦膜炎時，本品可作為兩性霉素B聯合氟胞嘧啶初治后的維持治療藥物。
3. 球胞子菌病。
4. 芽生菌病、組織胞漿菌病，本品可作為伊曲康唑的替代選用藥物。
【規格】[3]
針劑：200mg∶100mL；片劑或膠囊劑：50mg，100mg，150mg，200mg。
【用法用量】[3]
脈給藥，成人每日為100～ 200mg，小兒每日按體重3～ 6mg/kg；成人口服每日50～ 100mg，必要時150～ 300mg。
【藥理作用】[4]
氟康唑為氟代三唑類抗真菌藥，抗菌譜與酮康唑相似，抗菌活性比酮康唑強。其作用機制是抑制真菌細胞膜必要成分麥角甾醇合成酶，使麥角甾醇合成受阻，破壞真菌細胞壁的完整性，抑制其生長繁殖。本品對白色念珠菌、大小孢子菌、新型隱球菌、表皮癬菌及莢膜組織胞漿菌等均有強力抗菌活性。
【藥代動力學】[3]
口服和靜脈注射的藥代動力學相似。口服吸收良好，血藥濃度可達靜脈滴注后90%以上，口服吸收不受食物影響。空腹服用本品后0.5～1.5小時血藥濃度達高峰，血漿T1/2約為30小時。每日給藥一次連續給藥至第4～5日，血藥濃度已達穩態濃度的90%，代謝80%以原形隨尿排泄。本品能良好透入全身體液，在唾液和痰中的濃度接近血藥濃度。在真菌性腦膜炎患者的腦脊液中的濃度約為血藥濃度的80%。
【不良反應】[5]
主要有輕度消化道反應，其次為皮疹等過敏反應，少數患者可出現頭痛、頭暈、失眠等神經系統反應。也可有一過性血清轉氨酶及血肌酐值升高。
【藥物相互作用】[3]
1.與華法令合用，能延長凝血酶原時間，故應調整華法令的劑量。
2.本品可延長磺胺脲類降血糖藥的血漿半衰期。
3. 與苯妥英鈉合用，可增加苯妥英鈉的血濃度，如需合用，應對苯妥英鈉的血濃度進行監測。
4. 與利福平合用，氟康唑的血濃度降低，應增加氟康唑的劑量。
【注意事項】[3]
孕婦、哺乳期婦女和肝腎功能不良者慎用。
【制備】[6]
一種氟康唑的制備方法，其特征在于：以式（I）表示的氟康唑按照如下步驟獲得：
A．2，2?二溴甲基?1，3?二氧戊烷（II）的制備
在反應器中加入1，3?二溴丙酮1倍，甲苯4?8倍(重量比)，乙二醇0.31?0.38倍(重量比)和催化劑對甲基苯磺酸0.01?0.03倍(重量比)，升溫至100℃攪拌反應，然后在此溫度下回流分水，直至餾出液為清液，約6小時，然后冷卻至室溫，過濾除去不溶物，濾液升溫至120℃蒸餾除去甲苯，得到的殘余物為2，2?二溴甲基?1，3?二氧戊烷粗品，減壓蒸餾收集121?124℃/10mmHg餾分，即2，2?二溴甲基?1，3?二氧戊烷（II）。
B．1，1'?(2，2?雙亞甲基?雙1H?1，2，4?三氮唑）?1，3?二氧戊烷（III）的制備
在反應器中加入二氯甲烷3?6倍(重量比)，在攪拌條件下加入1H?1，2，4?三氮唑0.53?0.59倍（重量比），離子液體0.1倍（重量比）和碳酸鈉0.81?0.90倍或者碳酸鉀1.06?1.17倍(重量比)，室溫攪拌1小時，然后滴加2，2?二溴甲基?1，3?二氧戊烷（II）1倍，滴加過程中反應混合物不斷攪拌，滴加完畢后升溫至35℃繼續攪拌反應10?20小時，然后冷卻至室溫，過濾除去不溶物，有機層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑無水硫酸鈉后，濾液升溫至50℃除去溶劑，得到的殘余物為1，1'?(2，2?雙亞甲基?雙1H?1，2，4?三氮唑）?1，3?二氧戊烷（III）粗品，該步產物不需要進一步純化可直接用于下一步反應。此步驟中涉及的離子液體指的是3?甲基?1?乙基咪唑硫酸氫鹽，1，3?二乙基咪唑硫酸氫鹽和3?丁基?1?乙基咪唑硫酸氫鹽中間的一種。
C．1，3?二(1H?1，2，4?三氮唑?1?基)丙酮（IV）的制備
在反應器中加入1，1'?(2，2?雙亞甲基?雙1H?1，2，4?三氮唑）?1，3?二氧戊烷（III）1倍，濃度為20%或者濃度為25%的鹽酸溶液4?6倍(重量比)，攪拌均勻后加熱至100℃反應24?36小時，反應結束后反應混合物冷卻至室溫，過濾除去不溶物，濾液用5%的氫氧化鈉水溶液調節pH至12，然后混合液用二氯甲烷5倍（重量比）萃取2次，合并有機層后用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑無水硫酸鈉后，濾液升溫至50℃除去溶劑，得到1，3?二(1H?1，2，4?三氮唑?1?基)丙酮（IV）粗品，經乙醇3倍（重量比）重結晶后得到精品1，3?二(1H?1，2，4?三氮唑?1?基)丙酮（IV）。
D．氟康唑（I）的制備
在反應器中加入3，5?二氟溴苯1.10?1.21倍（重量比），無水四氫呋喃3?4倍（重量比），鎂屑0.13?0.15倍（重量比）和單質碘0.05倍（重量比），加熱至回流，引發反應后（單質碘顏色褪去）調節加熱裝置使混合物保持微沸狀態，直至鎂屑基本反應完全，約4小時，制備好的3，5?二氟溴苯格式試劑待用。在另一反應器中加入1，3?二(1H?1，2，4?三氮唑?1?基)丙酮（IV）1倍，無水四氫呋喃2?3倍（重量比），攪拌均勻后滴加上述制備好的3，5?二氟溴苯格式試劑，滴加過程保持混合物溫度不超過50℃，滴加完畢后繼續室溫攪拌反應8?10小時，反應結束，加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，分液，水相用乙酸乙酯3倍（重量比）萃取2次，合并有機相，后用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑無水硫酸鈉后，濾液升溫至80℃除去溶劑，得到氟康唑（I）粗品，粗品用75%的異丙醇水溶液3倍（重量比）重結晶，得到精品氟康唑（I）。
【主要參考資料】
[1] 米佳麗, 周成合, 白雪. 含三唑的抗微生物藥物研究進展[J]. 中國抗生素雜志, 2007, 32(10): 587-593.
[2] 萬昆, 張奕奕, 周成合, 等. 抗真菌藥物氟康唑研究新進展[J]. 中國抗生素雜志, 2012 (2012 年 01): 8-15+ 20.
[3] 口腔臨床藥物手冊
[4] 中國藥房調劑
[5] 全科醫生藥物手冊
[6] 宋苗根;王金銀.一種氟康唑的制備方法. CN201010246142.8 ，申請日2010-08-05