863-61-6 / 四烯甲萘醌藥品使用說明

背景及概述^[1]

維生素K是一類具有醌類結構的化合物，其中包括5類不同結構的化合物，即維生素K1、K2、K3、K4、K5。經研究表明，維生素K2具有成骨作用，促進鈣代謝，同時還能抑制破骨細胞導致的骨吸收，從而增加骨密度、防治骨質疏松。維生素K2是一系列的化合物，為淡黃色晶體，主要由腸道細菌合成，根據C3上異戊二烯側鏈的長短不同共有14種，用于治療骨質疏松的主要是維生素K2(20)，即四烯甲萘醌。四烯甲萘醌為油狀物質，而且具有見光易分解等特點，因此適合制成軟膠囊劑型，關于四烯甲萘醌軟膠囊，日本衛材株式會社開發了固力康（四烯甲萘醌）軟膠囊，規格為15mg，在其產品說明書中公布了產品的處方組成，活性成分為四烯甲萘醌，輔料為天門冬氨酸、日落黃、巴西棕櫚蠟、氫化油、二氧化鈦、明膠、山梨醇、甘油、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、丙二醇脂肪酸酯、一油酸甘油酯等。

藥理作用^[2]

本品為維生素K2同類藥物之一，具有強效血液凝固作用。此外，它有促進成骨和抑制骨質吸收兩方面的作用，可改善骨組織代謝不均衡的骨質疏松癥。

適應證^[2]

本品適用于骨質疏松癥的骨量和疼痛的改善。

用法用量^[2]

成人口服，每次15mg，一日3次，飯后服。

不良反應^[2]

不良反應少見(0.1%以下)。有時出現胃部不適、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化不良等。有時可見皮疹、皮膚發紅、瘙癢、頭痛等?？捎蠫OT、GPT、γ-GTP、BUN等升高。

注意事項^[2]

1.使用本品時，參考骨量有無減少、有無骨折、有無腰背痛，確診骨質疏松癥，以骨量減少、疼痛的病人作為對象。

2.出現皮疹、發紅、瘙癢等情況，應停藥。

3.老年病人應用本品應密切觀察。

4.小兒使用本品尚無經驗。

5.妊娠及授乳期使用的安全性尚未確定(動物實驗向乳汁大量轉移)。

6.本品空腹服用吸收減少，必須飯后服。本品的吸收量隨飲食中脂肪含量增加而增加。

藥物相互作用^[2]

(1)取40周齡的雌性大鼠，摘除其兩側卵巢，用低鈣飼料喂養3個月，制備骨質疏松癥模型。然后，連續6個月按30或100mg/kg/日的劑量經口給予四烯甲萘醌。實驗結果顯示，動物股骨的抗折斷強度的下降以及骨鈣量和羥脯氨酸量的降低得到抑制。此外，如果在摘除卵巢后，連續6個月按3或30mg/kg/日的劑量經口給予四烯甲萘醌，實驗結果顯示，動物的骨抗折斷強度以及骨干部分的骨鈣量和羥脯氨酸量的降低得到抑制。

(2)摘除13周齡雌性大鼠的兩側卵巢，連續8周按30mg/kg/日的劑量給予四烯甲萘醌。實驗結果顯示，骨小梁三維微結構連接性的下降得到抑制。

(3)給大鼠肌肉注射腎上腺皮質激素（強的松龍10mg/kg/日，每周三次）連續4周，可引起骨抗折斷強度下降和骨鈣量的減少，而連續4周給予四烯甲萘醌21mg/kg/日，可使之得到抑制。

制備^[3]

四烯甲萘醌的合成方法：

步驟一：縮合反應

在四口瓶中，加入甲萘醌單醋酸酯10.0g，丁醚35毫升，三氟化硼·乙醚2克，加熱至回流并開始分次加入香葉基里那醇6.5克。反應2個小時后，跟蹤測試反應進程，直至香葉基里那醇反應完畢。依次使用水、5%碳酸氫鈉和5%氯化鈉洗滌，并水洗至中性，棄去水層。上層有機層濃縮，并回收有機溶劑，直至無溶劑殘留。

步驟二：醇解

在上述物料中，加入40毫升庚烷，攪拌下加水20g，氫氧化鉀10g，保險粉1g、甲醇15毫升。繼續攪拌，測試無上一步驟的中間產物消失。

靜置分層，水層中加入甲基叔丁基醚20毫升，攪拌滴加冰醋酸15g，攪拌再靜置2小時，水洗至有機層中性。

步驟三：氧化

將20毫升水，3g氫氧化鉀，加入到上述物料的有機溶劑。室溫下滴加雙氧水5毫升，跟蹤反應歷程直至無步驟物料存在。上層有機層進行減壓濃縮，得濃縮物4.8g。

參考文獻

[1] CN201210316264.9一種四烯甲萘醌軟膠囊及其制備方法

[2] 新編臨床藥物學

[3] CN201310464327.X四烯甲萘醌的合成方法