849068-61-7/5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸的制備

背景及概述

5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸中文別名：5-溴-7-氮雜-吲哚-3-羧酸，英文名稱：5-Bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylic acid，CAS號：849068-61-7，分子式：C8H5BrN2O2，分子量：241.041。是有機合成中的重要原料，其衍生物吡咯并吡啶-2-甲酸酰胺，為糖原磷酸化酶抑制劑，用于預防或治療糖尿病、高血壓、高膽固醇血癥、高胰島素血癥、高血脂、動脈粥樣硬化或組織缺血，并可用作心臟保護劑。

制備

關于5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸的合成，可以 2-氯-5-溴-3-硝基吡啶為原料，經甲基化制得 2-甲基-5-溴-3-硝基吡啶，再采用Reissert合成法，通過 2步反應制得5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸乙酯，最后水解制得終產物5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸。在此反應中，第一步需使用價格較貴的四（三苯基膦 ）鈀和三甲基環硼氧烷；第二步反應中采用乙醚為溶劑，易燃易爆；第三步反應中采用飽和氯化銨水溶液和鐵粉進行還原，副產物鐵泥后處理比較困難，且所得產物需用柱色譜純化，因此該方法不適于工業化生產。

本文在縮合反應中將乙醚改用甲基叔丁基醚，提高了反應的安全性；環合反應中采用氫氣-鈀碳還原，副產物較少，后處理簡單，不需用柱色譜純化，可實現工業化生產[1]。合成路線見圖1。

圖1 5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸的合成反應式

在裝有干燥管的500ml三頸瓶中，加入含乙醇鉀的乙醇溶液、無水叔丁基甲醚，于機械攪拌下，加入草酸二乙酯，然后加入2-氯-5-溴-3-硝基吡啶的無水叔丁基甲醚溶液。室溫反應過夜，抽濾，濾餅用叔丁基甲醚洗 3次，將濾餅傾入水中攪拌 5分鐘，用冰醋酸調pH值至4。抽濾，濾餅用水洗3次。烘干，得2-氯-5-溴-3-硝基吡啶-2-氧代丙酸乙酯。不經純化，直接用于下步反應。在500ml的反應瓶中加入無水乙醇、鈀炭及2-氯-5-溴-3-硝基吡啶-2-氧代丙酸乙酯，體系用氫氣置換 3次后加氫氣，室溫攪拌反應過夜。反應液抽濾，濾餅用乙醇洗3次，濃縮乙醇溶液，殘余物用體積分數為 95％的乙醇重結晶，烘干，得5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸乙酯。在500ml三頸瓶中，加入乙醇、氫氧化鉀、水、5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸乙酯，于70℃攪拌 3ｈ后冷卻至室溫。加入冰醋酸調pH值至4，析出大量白色固體，抽濾，得粗品。以體積分數為 95％的乙醇重結晶，得5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸。

參考文獻

[1] Mehellou Y，Clercq ED. Twenty-six years of anti-HIV drug discovery：where do we stand and where do we go？［J］. J Med Chem，2010，53（2）：521-538.