84504-69-8 / 馬來酸伊索拉定

【概述】

馬來酸伊索拉定[irsogladine maleate,2,4-二氨基-6-(2,5-二氯苯基)-1,3,5-三嗪馬來酸鹽]，商品名:快舒龍(gaslon N),是由日本新藥株式會社研制開發成功的一種新型氨基三嗪類抗潰瘍藥,1989年首次上市,能增強胃粘膜血流量,促進潰瘍部位粘膜的再生,保護再生細胞免遭破壞和防止潰瘍部位發生病變,具有療效好,劑量小,毒性低,不良反應少等優點。臨床表明其在治療胃炎、胃潰瘍、預防胃癌發生等方面具有獨特的療效。

【藥理作用】

在眾多胃粘膜保護劑中,它具有獨特的作用機制,即通過增加胃粘膜內的環磷酸腺苷含量,強化胃粘膜上皮細胞的聯結,穩定胃粘膜細胞而發揮細胞防御作用。同時它還能增加正常胃粘膜和潰瘍邊緣粘膜的血流量從而促進粘膜的再生。

【藥代動力學】

健康成人口服本品4mg后從消化道迅速吸收,給藥后3.5h達峰值154ng/ml。血中消除半衰期約150h。連續給藥試驗未見蓄積性異常。尿中代謝物以本品的間羥基化合物為主,其他尚有對羥基化合物及N-氧化物。這些代謝物的藥理作用、毒性與原藥相比未見顯著減弱。健康成人口服本品4mg,80h后,約給藥量的7%從尿中排泄,其中原藥約占20%。大鼠經口給予14C本品,2h后組織內放射濃度達峰值,以肝、腎、腎上腺及胃中濃度為高。96h內平均尿中排泄29%,糞中63%。

【制備方法】

1.方法一

（1）2,5一二氯苯甲酸(3) 將2,5一二氯甲苯(16.1g,0.1mol)加至50%吡啶水溶液(200ml)中,于攪拌下,緩慢加入高錳酸鉀(31.6g,0.2mol),保持65~70℃反應5h。濾除固體,回收稀吡啶。然后用稀鹽酸中和,析出沉淀,抽濾,水洗,干燥,得白色固體3。

（2）2,5一二氯芐腈(4) 取3(19.1g,0.1mol)、氨基磺酸(14.6g,0.16mol)和脲(9.3g,0.15mol),混合均勻,加熱至熔融,于攪拌下升溫至200℃,反應2h。冷卻,加入熱水(100ml),繼續攪拌0.5h。過濾,水洗,干燥得黃色固休(13.6g)。以乙醇一水重結晶,得白色晶體4。

（3）伊索拉定(5) 取4(17.2g,0.1mol)、氰基胍(12.6g,0.15mol)、氫氧化鉀(6.6g,0.lmol)置反應瓶中,加入乙二醇(200ml),加熱至(110℃),攪拌反應5h。冷卻,加水(200ml),過濾,水洗,得淡黃色固體5(21.2g);以甲醇一水重結晶,得白色晶體5。

（4）馬來酸伊索拉定(1) 將5(12.8g,0.05mol)、馬來酸(5.8g,0.05mol)溶于二噁烷(300ml)中,加熱回流0.6h。冷卻,過濾,水洗,干燥得微黃色固體(17.2g),以無水乙醇重結晶,得白色晶體1。

圖1為馬來酸伊索拉定的合成路線1

2.方法二

（1）2,5-二氯苯乙酮(3)的制備 取對二氯苯14.7 g(0.1 mol)和無水三氯化鋁26.7 g(0.2 mol)加入反應瓶中,室溫下滴加氯乙酰8.6 g(0.1 mol),加熱至150℃ ,攪拌反應1 h,冷卻,傾入100 mL冰水中,分出有機層,水層用氯仿提取,有機層合并干燥。蒸去有機溶劑,剩余液減壓蒸餾,收集152～ 154℃/1.3 kPa餾分,得淺黃色油狀液體15.7 g。

（2）2,5-二氯苯甲酸(4)的制備 將氫氧化鈉40.0 g(0.1 mol)溶入200 mL水中,冷卻至0～ 5℃ ,滴加液溴32.0 g(0.1 mol),再滴加2,5-二氯苯乙酮18.9 g(0.1 mol),滴畢,室溫反應2 h。分去溴仿層,水層用鹽酸調pH值至3,過濾,水洗,干燥得淺黃色固體,乙醇重結晶,得白色結晶14.9 g

（3）2,5-二氯芐腈(5)的制備 取2,5-二氯苯甲酸19.1 g(0.1 mol),對甲基苯磺酰胺34.2 g(0.2 mol)和五氯化磷20.9 g(0.1 mol)加入反應瓶中,攪拌均勻后加熱至220℃反應1 h。冷卻后,加入熱水100 mL,過濾,水洗,干燥得黃色固體,乙醇重結晶,得白色結晶14.8 g。

（4）伊索拉定(6)的制備 取2,5-二氯芐腈17.2 g(0.1 mol),氰基胍12.6 g(0.15 mol)和氫氧化鉀5.6 g(0.1 mol)加入反應瓶中,加入羥丙基甲醚100 mL,加熱回流3 h,冷卻,傾入300 mL水中,過濾,水洗,干燥得淡黃色固體,乙醇重結晶得白色結晶11.4 g。

（5）馬來酸伊索拉定(1)的合成將伊索拉定25.6 g(0.1 mol)和馬來酸11.6 g(0.1 mol)溶于羥丙基甲醚200 mL,加熱回流1 h,冷卻,過濾,水洗,干燥得淡黃色固體,乙醇重結晶得白色結晶31.0 g。

圖2為馬來酸伊索拉定的合成路線2

3.方法三

（1）2,5-二氯苯腈(2) 將2,5-二氯苯胺(32.4 g,0.2 mol)懸浮于水(280 ml)及濃鹽酸(40 ml)中,于-5℃ ,滴加亞硝酸鈉(14 g)的水(40 ml)溶液,于5℃以下反應1 h,濾去不溶物,以10%碳酸氫鈉(60 ml)中和得重氮鹽溶液備用。 另取氯化亞銅(50 g,0.5 mol)溶于水(70 ml)中,滴加氰化鈉(62 g)的水(120 ml)溶液,生成白色氰化銅懸浮物。加苯(200ml),冷卻至8℃加入上述制得的重氮鹽溶液,室溫攪拌反應2 h。分取苯層,水(100 ml× 2)洗,蒸干,得粗品(30 g),用乙醇重結晶得2。

（2）伊索拉定(3) 將2(37 g,0.22 mol)和雙氰胺(27 g,0.32 mol)溶于乙二醇單甲醚(154 ml)中,加入氫氧化鉀(2.7 g,0.048 mol),加熱回流5h。冷卻后攪拌下倒入水(760 ml)中,析出結晶,過濾,水洗至中性,干燥得粗品，粗品不需精制直接用于下步成鹽。

（3）馬來酸伊索拉定(1) 將3粗品(55 g,0.214 mol)和馬來酸(30 g,0.258 mol)溶于二烷(1000 ml)中,100℃加熱反應1 h。放冷,析出沉淀,過濾,干燥,得粗品(81 g)。用30倍量95%乙醇(含0.5%馬來酸)重結晶,得1。

圖3為馬來酸伊索拉定的合成路線3

【臨床應用】　

1.胃炎的治療 馬來酸伊索拉定在正常劑量下,對胃酸分泌無影響。因此非常適合胃炎的治療。用馬來酸伊索拉定治療慢性胃炎60例,qd,4mg/次,共服用8周,胃鏡檢查改善率為86.7%,而自我感覺癥狀顯著減輕或消失為84.5%。

2.胃潰瘍的治療 馬來酸伊索拉定是一種非常好的胃粘膜保護劑,具有良好的抗潰瘍效果,并廣泛應用于臨床。

（1）胃酸分泌在正常范圍內的胃潰瘍:單用馬來酸伊索拉定治療,胃潰瘍患者497例,qd,4mg/次,給藥8周,內鏡檢治率為63%(311/497例),潰瘍縮用,使胃酸分泌減少。這樣更有利于馬來酸伊索拉定在低酸環境中增強粘膜防御機能,發揮胃粘膜保護作用。治療效果明顯優于單劑量給藥。

（2）胃粘膜直接損傷引起的胃潰瘍:對于長期服用非甾體抗炎藥,過度飲酒,暴飲暴食等因素導致的胃粘膜損傷引起的胃潰瘍,服用本品可達到治愈的目的。在乙酸燒傷模型用藥試驗中,MN- 1695對已形成的胃粘膜損傷有明顯的治療效果,其療效呈現量效關系,說明MN- 1695不僅是一種胃粘膜保護劑,也是一種胃粘膜修復劑。

3.預防胃癌的發生和抑制癌細胞生長 馬來酸伊索拉定新的作用機制預防胃癌的發生,抑制癌細胞生長。一般認為此類藥物必須與化學療法和放射療法并用,來控制癌細胞的生長,但不認為可用來當作治療胃癌的第一線藥物。治療胃潰瘍時,質子泵抑制劑(如奧美拉唑)與馬來酸伊索拉定聯合用藥,既可增強治療效果,又可防止奧美拉唑引起的副作用(如引起胃癌),具有較好的療效。

4.抗血管生成(Anti- angiogenesis)藥物 馬來酸伊索拉定是目前唯一具有抑制血管生成的藥物。目前此類抗血管生成藥物在進行臨床試驗階段。

【不良反應】

該藥物的安全性高,毒性很小,臨床不良反應率很低,且程度輕微,不妨礙治療。常見不良反應為:有時出現便秘、惡心、嘔吐等癥狀。有時出現SGOT、SGPT、AL- T、LDH值輕度上升。偶發皮疹,應暫停給藥。有時出現胸部壓迫感。

【主要參考資料】

[1]李紹順,翁菊云,楊瑾,彭柱倫.抗潰瘍藥馬來酸伊索拉定的合成[J].中國醫藥工業雜志,1998(09):5-7.

[2]孟繁浩,王立升,趙鑫.抗潰瘍藥馬來酸伊索拉定的合成新方法[J].中國藥物化學雜志,2002(03):33-34.

[3]孫晉瑞 ,李曉英 ,胡軍.馬來酸伊索拉定的研究概況[J].山東醫藥工業,2003(06):27-29.

[4]孟繁浩,王立升,王鶴東,陳印山.馬來酸伊索拉定的合成[J].中國醫藥工業雜志,1996(04):153-154.