844694-85-5 / 鹽酸多奈哌齊芐基溴的制備方法

背景及概述^[1]

鹽酸多奈哌齊芐基溴為合成鹽酸多奈哌齊的中間體。鹽酸多奈哌齊是FDA批準的用于治療老年癡呆的第二代乙酰膽堿酯酶抑制劑，用于治療阿爾茨海默氏癥。它由日本衛材制藥有限公司于1989年研發成功，于1996年11月獲FDA批準用于治療阿爾茨海默氏病，1997年1月首先在美國上市，1999年10月在中國上市，現己在世界30多個國家上市。其療效己被英國，美國，日本等多個國家臨床實驗證實。多奈呱齊是有選擇性的，可逆的非競爭性乙酰膽堿酯酶抑制劑，可抑制乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的降解，激活中樞膽堿能系統，從而減輕膽堿能傳遞受損導致的神經元變性。多奈呱齊對腦中神經元的乙酞膽堿酯酶具有高度的選擇性，而對消化道和心臟中的乙酰膽堿酯酶沒有顯著的抑制作用，相對于第一代乙酰膽堿酯酶抑制劑他克林，具有劑量小（5—10mg），副作用低，長效（半衰期70小時，每日只需服用一次），費用低等優點，是治療輕、中度AD更有價值的藥物。近來，研究發現多奈呱齊對腦血管性癡呆也有效，進一步擴大了該藥的適應癥。。

制備^[1]

鹽酸多奈哌齊芐基溴的制備如下：

將5,6-二甲氧基-2-（4-哌啶基甲基）-1-茚酮鹽酸鹽32.5g（0.1mol）、二氯甲烷150ml、20%的氫氧化鈉溶液300g、四丁基溴化銨1.6g（5.0mmol）混合，降溫到5℃，滴加溴化芐17.1g（0.1mol），滴加完畢后攪拌30分鐘。分出有機層，無水硫酸鎂干燥，過濾掉干燥劑后濃縮除去二氯甲烷。

應用^[1]

鹽酸多奈哌齊芐基溴為合成鹽酸多奈哌齊的中間體。

將鹽酸多奈哌齊芐基溴殘余物溶于乙酸乙酯進行酸化成鹽。將乙酸乙酯溶液冷卻至0～5℃，滴加乙酰氯25ml，滴加完畢，攪拌1小時。再滴加35ml無水乙醇，滴加完畢后攪拌2小時。過濾，得類白色固體，用90ml乙酸乙酯洗滌固體三次，干燥后得類白色固體39.5g，收率95.2%。

主要參考資料

[1] CN201210438887.3一種鹽酸多奈哌齊的制備方法