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在全球范圍內，結核病是導致死亡的十大病因之一。2018年，全球估計有1 000萬例新發結核病患者，其中約48.4萬例為新發耐利福平結核?。╮ifampicin-resistant tuberculosis， RR-TB）患者，而其中78%的患者為耐多藥結核病（multidrug- resistant tuberculosis，MDR-TB）。6.2%的MDR-TB患者為廣泛耐藥結核?。╡xtensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB）。2018年世界衛生組織將抗結核的藥物重新分組，貝達喹啉（bedaquiline）被列為治療MDR-TB 或RR-TB長程治療方案的首選藥物。2018年，中華醫學會結核病學分會組織專家撰寫了“抗結核新藥貝達喹啉臨床應用專家共識”，為貝達喹啉在我國的臨床應用提供了重要指導。2018年在“抗結核新藥引入和保護項目”的支持下，我國符合條件的患者獲得了貝達喹啉的贈藥，這不僅讓患者受益，也為廣大醫生提供了臨床應用的經驗。2020年貝達喹啉被納入了我國醫保目錄，令更多的MDR-TB 或RR-TB患者獲益。近2年來，國內外貝達喹啉臨床與基礎研究取得了新的進展，為進一步合理有效地使用該藥，根據最新的國內外文獻及指南，中華醫學會結核病學分會組織專家對“抗結核新藥貝達喹啉臨床應用專家共識”進行了更新。
貝達喹啉的通用名為富馬酸貝達喹啉，曾稱為TMC-207和R207910，化學名稱：（1R，2S）-1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-（二甲基氨基）-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇化合物和富馬酸（1∶1），分子式：C32H31BrN2O2·C4H4O4，相對分子質量為671 580（555 500+116 070）。
貝達喹啉是二芳基喹啉類的代表藥物，通過抑制MTB的ATP合成酶而發揮抗MTB的作用。貝達喹啉能夠與ATP合成酶低聚物亞基C相結合，影響ATP合成酶質子泵的活性，導致ATP合成受阻，從而阻止MTB中的ATP能量供應，發揮抗菌及殺菌作用。由于作用機制不同，貝達喹啉與傳統的抗結核藥物無交叉耐藥性，并對敏感菌株、多藥耐藥菌株以及休眠菌均具有較強的抗菌活性。但即使貝達喹啉具有全新的作用機制，也未能逃脫對MTB產生耐藥， 我國90株XDR-TB菌株中，貝達喹啉的耐藥率為3.3%。目前已知的貝達喹啉耐藥的機制（靶點突變和非靶點突變）是：（1）貝達喹啉靶點atpE基因的突變：該基因編碼ATP合成酶的跨膜蛋白，突變將導致貝達喹啉與亞基C的結合力減弱，使貝達喹啉的最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration， MIC）增加了8~133倍。（2）Rv0678基因突變：該基因編碼的蛋白是外排泵MmpS5/MmpL5的轉錄抑制因子，Rv0678基因突變將導致外排泵系統MmpS5/MmpL5表達上調，細胞內藥物濃度降低，導致貝達喹啉的MIC增加了2~8倍，同時也使氯法齊明的MIC增加了2~4倍[11，15]；既往未使用貝達喹啉或氯法齊明的MDR-TB患者Rv0678基因突變率達6.3%。（3）pepQ基因突變：該基因在貝達喹啉耐藥中的機制不詳，突變可使貝達喹啉和氯法齊明的MIC增加了4倍，其中Rv0678及pepQ基因突變可使貝達喹啉和氯法齊明產生低濃度交叉耐藥。貝達喹啉耐藥的基因型仍然有很多不確定性因素，其表型藥敏界定還沒有統一的定論，歐洲抗菌藥物敏感試驗委員會頒布的指南中將MIC≤0.25 mg/L作為在7H9培養基上的分界值。
體外抗菌活性的研究結果表明，貝達喹啉具有很強的抗MTB活性， MIC為0.03~0.12 mg/L。貝達喹啉對休眠菌的抑制活性強于利福平等一線抗結核藥物。貝達喹啉是濃度依賴性殺菌藥物，具有良好的抗生素后效應，且與吡嗪酰胺有協同殺菌作用。動物體內活性研究結果表明，在使用貝達喹啉（25 mg/kg，1次/d）6周后，動物體內的MTB基本被殺滅。通過對患有結核病小鼠的研究發現，貝達喹啉與吡嗪酰胺、PA-824及氟喹諾酮類藥物聯用時，可縮短敏感和耐藥結核病的治療療程。貝達喹啉與吡嗪酰胺及利福平聯用對小鼠體內MTB抑菌效果的研究結果顯示，在給藥2個月后90%的小鼠肺組織中MTB培養結果為陰性，表明3種藥物聯用可迅速抑制MTB生長，快速清除小鼠體內的MTB。
對貝達喹啉不同給藥方式及劑量對藥物代謝動力學參數的影響的研究結果顯示，貝達喹啉經口服后5 h內可達到最大血藥濃度（Cmax）。在研究的最高劑量范圍內，Cmax和藥時曲線下面積（area under curve， AUC）與給藥劑量呈正比。貝達喹啉與含約22 g脂肪的標準餐（共558 kcal）同服時的相對生物利用度較空腹服藥時增加了約2倍，因此，貝達喹啉應與食物同時服用，從而提高其生物利用度。貝達喹啉的血漿蛋白結合率>99.9%，在中央隔室的分布容積可達164 L。貝達喹啉的體外代謝研究結果發現，肝臟中細胞色素P450酶3A4（CYP3A4）與其代謝有密切關系。CYP3A4是一種主要的細胞色素P450酶同工酶，該酶可將貝達喹啉在肝臟中氧化降解為N-單去甲基代謝物（M2），與母體化合物相比，M2的人體平均暴露量為23%~31%。M2抗MTB的活性是貝達喹啉的20%~60%，無明顯療效，但M2血漿濃度升高可能導致QT間期延長。如果將貝達喹啉與CYP3A4誘導劑（如利福平、利福噴丁及利福布汀等利福霉素類藥物）聯用時，可降低貝達喹啉的血藥濃度，減弱其療效。相反，貝達喹啉與CYP3A4抑制劑（如蛋白酶抑制劑、大環內酯類抗生素和唑類抗真菌藥物）聯用時，貝達喹啉的血藥濃度升高，但不良事件發生的風險增加。貝達喹啉及其代謝物M2的平均終末消除半衰期約為5.5個月。貝達喹啉以原型通過腎臟排泄的量≤0.001%。
根據抗結核藥物和治療效果的薈萃分析， 世界衛生組織于2018年正式將貝達喹啉列為MDR-TB或RR-TB長療程方案的A組首選藥物。貝達喹啉在上市后因其良好的療效和較少的不良反應而納入各個國家的指南中，無論是臨床研究還是臨床實踐，各國均積累了大量的應用經驗。貝達喹啉也被應用在MDR-TB或RR-TB的短程治療方案中，目前MDR-TB標準化抗結核治療方案（Standard Treatment Regimen of Anti-tuberculosis Drugs for Patients with MDR-TB，STREAM）研究的第二階段（NCT02409290）正在進行中，以確定貝達喹啉是否可在短程治療方案中發揮作用，組成一個全口服的新方案。另外，2019年8月14日，美國食品藥品監督管理局通過了一項貝達喹啉和普托馬尼（pretomanid）、利奈唑胺聯合應用的新方案（BPaL）用于治療喹諾酮類藥物耐藥、既往未使用過貝達喹啉和利奈唑胺或使用時間<2周的MDR-TB患者， 這也是貝達喹啉和新藥的一個全新組合方案。
1.貝達喹啉在長程MDR-TB或RR-TB方案中應用的評估：2018年Lancet發表了一項薈萃分析，作者篩選了2009年1月1日至2016年4月30日Medline、Embase和Cochrane Library數據庫內的觀察性和試驗應用貝達喹啉治療MDR-TB的文章，入選標準為有治療結果（完成治療、失敗或復發）的成年患者，且隊列需>25例，最后來自25個國家的50個研究共12 030例患者入選。結果顯示，貝達喹啉可降低治療失敗和復發的風險，調整后的優勢比為0.10 （95%CI0.05~0.14）；死亡風險調整后的優勢比為-0.14（95%CI-0.19~-0.10），這表明含有貝達喹啉的方案可提高治療成功率、降低病死率。Gao等對含貝達喹啉方案治療的177例MDR-TB或RR-TB患者近期療效和安全性多中心研究結果顯示，24周痰培養的陰轉率高達85.3%（151/177），僅8.5%（15/177）的患者出現嚴重不良反應（包括6例QTc間期延長超過500 ms），顯示含貝達喹啉方案具有良好的療效和安全性。
含貝達喹啉方案常見的不良反應有惡心（38%）、關節痛（33%）、頭痛（28%）、咯血（18%）、胸痛（11%）、食欲減退（9%）、氨基轉移酶升高（9%）、皮疹（8%）及血淀粉酶升高（3%）。有作者回顧了貝達喹啉用于RR-TB的2期臨床研究（TMC207-C208和TMC207-C209）以及來自病例系列和觀察隊列的數據的安全性數據，著重研究了QT間期延長、肝毒性和病死率，結果顯示在觀察期內貝達喹啉可顯著降低病死率，提高治療成功率。在2期臨床研究中，隨機服用貝達喹啉的受試者肝酶升高，QT間期延長率較高。雖然在臨床研究中貝達喹啉通常和其他能延長QT間期的藥物合用，但嚴重的QT間期延長的發生率卻很低，是貝達喹啉使用中斷的罕見原因。因此，在等待第3階段隨機對照試驗結果的同時，應加強對含貝達喹啉的結核病治療方案的藥物不良反應的警戒。
2. 貝達喹啉在MDR或RR-TB短程方案中的應用評估：目前全球有數個貝達喹啉的短程治療方案正在入組中，世界衛生組織根據南非結核病項目的數據對含貝達喹啉的全口服短程化療方案進行評估。南非的方案為：4~6貝達喹啉-左氧氟沙星/莫西沙星-乙硫異煙胺-乙胺丁醇-吡嗪酰胺-高劑量異煙肼-氯法齊明/5左氧氟沙星/莫西沙星-乙胺丁醇-吡嗪酰胺-氯法齊明（4~6 Bdq-Lfx/Mfx-Eto-E-Z-Hh-Cfz/5 Lfx/Mfx-Cfz-Z-E），方案中使用貝達喹啉與含注射劑的標準短程方案相比，評估其安全性及是否能改善患者預后；該方案排除了XDR-TB和重癥肺外結核患者，且包括71%的人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者。結果顯示，貝達喹啉替代注射劑的短程抗結核方案可顯著改善MDR-TB或RR-TB患者的治療成功率并顯著降低失訪率，上述方案適用于既往未暴露于二線藥物且已證實對氟喹諾酮類藥物敏感的患者。無論患者是否合并HIV感染，治療結局相似。由于數據缺乏，仍需在試驗性研究條件下對上述方案的療效、安全性和耐受性及時評估。世界衛生組織建議，對既往未接受過二線藥物治療（包括貝達喹啉）且無氟喹諾酮類藥物耐藥、非廣泛結核病變或重癥肺外結核的MDR-TB或RR-TB患者，首選含貝達喹啉的全口服短程化療方案；并建議在國家結核病防治規劃中對這部分患者逐步停用含注射劑的短程化療方案。在對MDR-TB或RR-TB患者進行含貝達喹啉全口服短程化療前須進行快速藥敏試驗，特別注意須排除氟喹諾酮耐藥患者。
3.貝達喹啉在特殊人群中應用的研究：2018年一項薈萃分析結果顯示，納入統計的MDR-TB或RR-TB患者中HIV抗體陽性者占18.3%，HIV抗體陽性患者的病死率高于HIV抗體陰性患者，特別是未使用抗逆轉錄病毒藥物的HIV抗體陽性患者的病死率高達29%，因此，HIV抗體陽性與MTB共感染的患者，應在抗結核治療的同時治療HIV感染。貝達喹啉可提高包括HIV感染患者在內的耐多藥和廣泛耐藥結核病患者的生存率。根據世界衛生組織的建議，在南非和其他低收入和中等收入國家，抗逆轉錄病毒療法從常規的含依法韋倫的固定劑量聯合方案改為2次/d的奈韋拉平，因為依法韋倫和貝達喹啉存在相互作用。早期數據顯示，在這種抗逆轉錄病毒治療轉換后，抗逆轉錄病毒治療的依從性降低。孕期婦女使用含有貝達喹啉方案的療效顯著高于不含貝達喹啉的方案，但孕婦使用貝達喹啉的安全性數據有限。貝達喹啉暴露的新生兒平均體重低于貝達喹啉未暴露的新生兒，但兩組新生兒出生后的體重增長差異無統計學意義。其他不良妊娠結局[胎兒和新生兒死亡、早產（妊娠28~<37周分娩）和低出生兒（出生體重<2 500 g）]、嬰兒結局（體重增加、發育標志以及患肺結核）兩組比較差異無統計學意義。在“世界衛生組織耐藥結核病治療指南綜合版”、“中國耐多藥和利福平耐藥結核病治療專家共識（2019年版）”和“歐洲兒童和青少年耐藥結核病指導”中指出，貝達喹啉可謹慎用于≥6歲兒童，但因<6歲的兒童使用貝達喹啉的數據少，在嬰幼兒中無使用經驗，因此不推薦使用。
目前的適應證是在貝達喹啉2項Ⅱb期臨床試驗的基礎上制定的，針對的是肺結核患者。
1.MDR-TB：不能組成有效的化療方案時，如對A、B和C組二線抗結核藥物中的某種藥物或吡嗪酰胺體外耐藥或出現藥物不良事件、耐受性差或禁忌證。
2.RR-TB（包括利福平單耐藥和利福平多耐藥結核?。翰荒芙M成有效的化療方案時，如對A、B和C組二線抗結核藥物中的某種藥物或吡嗪酰胺體外耐藥或出現藥物不良事件、耐受性差或禁忌證。
3.XDR-TB：在加入貝達喹啉后能組成有效方案時，方可使用。
1.對本品嚴重過敏者禁用。
2.嚴重心臟、肝臟、腎臟等功能不全者禁用。
3.QTcF>500 ms（經重復心電圖證實）者禁用。
4.因孕婦、哺乳期婦女、65歲以上老年人使用該藥的安全性和有效性數據有限，故列為相對禁忌證。
5. ≥6歲兒童在獲益大于風險時可謹慎使用，<6歲兒童列為相對禁忌證。
1.劑量與用法：成人第1~2周：每次400 mg，1次/d，與食物同服；第3~24周：每次200 mg，3次/周，與食物同服，2次用藥間隔至少48 h。兒童（≥6歲）：體重16~30 kg時，第1~2周：每次200 mg，1次/d，與食物同服；第3~24周：每次100 mg，3次/周，與食物同服，2次用藥間隔至少48 h，每周的總劑量為300 mg。體重>31 kg時，第1~2周：每次400 mg，1次/d，與食物同服；第3~24周：每次200 mg，3次/周，與食物同服，2次用藥間隔至少48 h，每周的總劑量為600 mg。如果在治療的第1~2周內漏服了1次本品，患者不必補足漏服的藥物，而應繼續正常的給藥方案。從第3周起，如果漏服200 mg劑量，患者應盡快服用漏服的劑量，然后繼續每周3次的用藥方案。
2.含貝達喹啉化療方案的制定：在具有可靠藥敏試驗結果的情況下，貝達喹啉應與至少3種對患者分離菌株具有體外敏感性的藥物聯合組成化療方案。在缺乏可靠藥敏試驗結果時，貝達喹啉應與至少4種可能對患者分離菌株具有體外敏感性的藥物聯合組成化療方案。推薦與抗結核藥物合用以減少選擇性耐藥的產生。推薦在化療方案開始時添加使用貝達喹啉。貝達喹啉不能單獨添加在已經失敗的化療方案中。在加入貝達喹啉后仍不能組成有效方案時，也不能使用貝達喹啉。
3.貝達喹啉的超藥物說明書使用：（1）在謹慎評估和嚴密監測下，貝達喹啉可用于6~17歲的MDR-TB或RR-TB患者；（2）貝達喹啉延長使用（使用超過24周）的安全性良好，療程無明確規定，獲益仍缺乏證據；（3）孕期婦女使用貝達喹啉可獲益，但安全性上仍需要更多證據。
常見的不良反應為頭痛、關節痛、食欲減退、惡心、嘔吐、咯血、胸痛，其次為皮疹、頭暈、氨基轉移酶升高、QT間期延長、肌肉疼痛、腹瀉和血淀粉酶升高等；需要提醒的是，在本品Ⅱ期臨床試驗中發現貝達喹啉治療組（79例）的死亡風險高于安慰劑組（81例），其上市說明書中將此項試驗結果以黑框警告形式告知患者和處方醫生。
1.為了最大程度減少不良事件、獲得性耐藥以及由于治療方法不當而導致患者預后不良的發生，強烈建議由接受過耐多藥結核病治療培訓的醫生為患者提供咨詢。所有需要使用貝達喹啉者均應提交專家組進行討論，并由專家組制定相應的化療方案。指定專人負責患者的管理，包括直接面視督導下用藥、不良反應的及時發現與處理、按時復查等。
2.所有貝達喹啉使用者均應知情同意，填寫知情同意書。知情同意內容包括貝達喹啉的作用、療效和安全性，治療方案中添加貝達喹啉的原因，應用貝達喹啉的獲益和潛在風險，同意在治療方案中使用貝達喹啉等。
3.監測指標：所有在臨床試驗中出現的不良事件均應監測，建議自基線時開始，首劑服藥后2周監測，此后每月監測，直至1年。監測項目包括血常規、肝功能、腎功能、血電解質及心電圖等。1年后的監測和觀察參照國家MDR-TB治療監測指標及頻率。
4.藥物間的相互作用：（1）其他能延長QT間期的藥物：貝達喹啉與德拉馬尼、氯法齊明、莫西沙星和克拉霉素等合用可能增加心臟毒性（如QT間期延長）的風險，應密切觀察心臟不良事件的表現，監測心電圖等。世界衛生組織制定的“耐藥結核病治療整合指南（2020年版）”關于貝達喹啉與德拉馬尼同時使用的新證據表明，兩者同時使用的安全性良好，因此，在XDR-TB或不能耐受某些有效藥物等不能組成有效治療方案時可考慮同時使用貝達喹啉與德拉馬尼，但應密切監測心電圖和血電解質等。（2）CYP3A4誘導劑：貝達喹啉在與CYP3A4誘導劑聯用期間，其全身暴露量及治療作用可能減弱。治療期間應避免與強效CYP3A4誘導劑合用，如利福霉素類（利福平、利福噴丁和利福布?。┗蛑行YP3A4誘導劑（如依法韋侖）。（3）CYP3A4抑制劑：貝達喹啉與強效CYP3A4抑制劑（如蛋白酶抑制劑、大環內酯類抗生素和唑類抗真菌藥物）聯用時可能增加貝達喹啉的全身暴露量，從而增加發生不良反應的風險。因此，當本品與強效CYP3A4抑制劑聯用的治療獲益超過風險時，連續應用不宜超過14 d。（4）抗逆轉錄病毒藥物：貝達喹啉與洛匹那韋/利托那韋聯合給藥時會使貝達喹啉的血清濃度增加，故需慎用，并且僅在獲益超過風險時方可使用。當與奈韋拉平聯用時，不需要對貝達喹啉進行劑量調整。當與依法韋侖聯合給藥時，貝達喹啉血清濃度降低，故應避免和依法韋侖或者其他中效CYP3A4誘導劑同時使用。
5.現有或曾經有過以下情況者，應用貝達喹啉時QT間期延長的風險增加，應密切監測心電圖：（1）尖端扭轉型室性心動過速；（2）先天性QT綜合征；（3）甲狀腺功能減退和緩慢型心律失常；（4）失代償性心力衰竭；（5）血清鈣、鎂或鉀水平低于正常值下限。
如必要，在獲益風險評估和頻繁的心電監測下，可考慮開始使用貝達喹啉治療。
患者出現下列情況時，應停用貝達喹啉和所有其他延長QT間期的藥物：（1）具有臨床意義的室性心律失常；（2）QTcF間期>500 ms（經重復心電圖證實）。若出現暈厥，應進行心電圖檢查以檢測QT延長情況。
6.避免飲酒或攝入含酒精的飲料，慎用肝臟毒性大的藥物或中草藥， 如果出現以下情況則停用貝達喹啉：（1）氨基轉移酶升高伴隨總膽紅素升高>2倍正常值上限；（2）氨基轉移酶升高>8倍正常值上限；（3）氨基轉移酶升高>5倍正常值上限并持續存在2周以上。
7.本品須與處方的其他抗MTB藥物聯合應用，且須保持整個療程的依從性。漏服或未完成整個療程的治療可能導致治療有效性降低，增加其MTB發生耐藥的可能性，并增加本品或其他抗結核藥物無法治療該病的可能性。
8. 貝達喹啉用于輕度或中度肝損害患者時不需要調整劑量。尚無重度肝損害患者使用貝達喹啉的研究，因此這類患者僅在獲益大于風險時才可慎用。
9.輕度或中度腎損傷的患者用藥時不需要調整劑量。重度腎損傷或腎病終末期需要血液透析或腹膜透析的患者應謹慎使用。
10.出現藥物不良事件時按我國相關規范及指南給予相應處理。
11. 需進行成本-效益分析，權衡患者的獲益與風險。
總之，近年來多種含貝達喹啉的化療方案治療MDR-TB或XDR-TB均取得了較高的治療成功率和良好的安全性，貝達喹啉在臨床上的應用也越來越多，在我國，通過TMC207-C209的臨床研究項目及“抗結核新藥引入和保護項目”的推廣，無論是臨床醫生還是患者都對該藥有了更多更深刻的認識。該藥的超藥物說明書使用，如延長用藥時間、在兒童中應用等，也有了相關的報道。但也不應忽視伴隨而來的原發和獲得性耐藥、交叉耐藥、結核病復發、患者QT間期延長等問題。此外，貝達喹啉和其他藥物的最佳搭配、與新藥的聯合應用、在短程方案中的應用、耐藥的監測和預防、在特殊人群及肺外結核中的應用、超過6個月用藥的有效性及安全性等，仍需進一步研究與探討。