842133-18-0/卡格列凈的制備

背景及概述^[1][2]

卡格列凈(canagliflozin，1)，化學名為(1S)-1,5-脫氫-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇水合物(2∶1)，是由MitsubishiTanabePharma公司原研的一種口服C-糖苷類鈉依賴性葡萄糖2型共轉運體抑制劑。可通過阻斷近曲小管對葡萄糖的再吸收使濾過的葡萄糖從尿液中排出，從而達到降糖目的。2013年3月首次經美國FDA批準上市，臨床用于治療2型糖尿病，商品名Invokana。

應用^[3]

卡格列凈屬于SGLT-2抑制劑，可特異性地抑制腎臟對葡萄糖的再吸收，更重要的是，SGLT-2抑制劑不依賴胰島素的作用，不依賴于β細胞的功能異常或胰島素抵抗的程度，其效果也不會隨著β細胞功能的衰竭或嚴重胰島素抵抗而下降，不會產生傳統藥物帶來惡心不良反應，并且能延緩疾病的發展，是葡萄糖治療的新途徑。

制備^[2]

卡格列凈其合成方法主要有以下幾種，一種方案是以5-溴-2-甲基苯甲酸為起始原料，經酰氯化，與2-對氟苯基噻吩付克酰基化，然后還原，然后與2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-內酯縮合，甲醚化，還原去甲氧基制得卡格列凈；如文獻：PCTInt.Appl.,2016098016；PCTInt.Appl.,2016016852，該方案路線較短，但是起始原料合成難度大，成本高，價格昂貴。

另一種合成方案是以5-硝基-2-甲基苯甲酰氯為起始原料，與2-溴-5-噻吩硼酸耦合反應，然后與2-對氟苯基噻吩付克酰基化，硝基還原，重氮化溴代，然后與2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-內酯縮合，甲醚化，還原去甲氧基制得卡格列凈；如專利：CN104311532，該合成方案路線長，收率低。

第三種方案同樣是以2-甲基-5-溴苯甲醛為起始原料，與2-對氟苯基噻吩通過丁基鋰反應，還原，然后與2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-內酯縮合，甲醚化，還原去甲氧基，制得卡格列凈；如專利：CN104987320，該工藝原料貴，兩次使用丁基鋰，工藝危險性更高。

第四種方案是以2-噻吩甲醛為起始原料，與4-氟溴苯反應，然后氧化，酰氯化，與4-溴甲苯反應，還原，然后與與2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-內酯縮合，甲醚化，還原去甲氧基制得卡格列凈；如專利：Eur.Pat.Appl.,20152918579，該反應路線較長，收率較低。

第五種合成方案是以鄰甲基苯甲酸為起始原料，經溴代，然后與2-對氟苯基噻吩發生付克反應，還原，然后與與2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-內酯縮合，甲醚化，還原去甲氧基制得卡格列凈；如專利：CN103980263，該工藝路線用到溴，環境污染嚴重。

主要參考資料

[1]郝紅勛, 張洪姣, 范傳文, 侯寶紅, 高永宏, & 尹秋響等. (0). 卡格列凈的b晶型及其結晶制備方法. CN.

[2] 蔡俊、姚瑤、劉夢穎、朱巧玲、耿宇宇、李俐. (2020). 卡格列凈致正常血糖酮癥酸中毒相關文獻分析. 中國藥物應用與監測, v.17;No.99(05), 41-44.

[3] 夏曉英、李樞、孫詩博、楊旸. (2020). 卡格列凈治療超重或肥胖老年2型糖尿病患者的療效及對炎性指標的影響. 中國醫藥指南, v.18(23), 63-65.