84163-13-3/6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并異唑鹽酸鹽的應用

背景及概述^[1][2]

6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并異唑鹽酸鹽是制備帕利哌酮的中間體。帕利哌酮是抗緊張劑利培酮(Risperdone)的主要活性代謝物；在肝臟中被代謝的利培酮主要經細胞色素(CYP)P4502D6路徑通過羥基化成為9-羥基利培酮或帕利哌酮。帕利哌酮具有與母體藥物利培酮相當的藥理特征和效價，但是具有更長的消除半衰期。由于其相對低程度的酶代謝，帕利哌酮不同于利培酮和大部分其他抗緊張劑。

應用^[4]

6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并異唑鹽酸鹽是制備帕利哌酮的中間體。制備過程為：加熱3-(2-氯乙基)-9-羥基-2-甲基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(CMHTP，100g)、6-氟-3-(哌啶-4-基)1,2-苯并異唑氫氯化物 (FBIP，106g)（即6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并異唑鹽酸鹽）、二異丙胺(DIPA)(98g)和甲醇(500ml)的混合物至60至 70℃并且攪拌24小時。反應結束后，將反應混合物冷卻至25至35℃ 并且攪拌30分鐘，隨后進一步冷卻至0至5℃和進一步攪拌60分鐘。過濾固體材料并且在乙腈(2400ml)和水(600ml)的混合物中結晶，以提供140g粗帕利哌酮。

此外，6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并異唑為利培酮的有關物質，對利培酮的質量控制具有重要作用。利培酮（Risperidone）是新一代的非典型抗神病藥，屬于具有獨特性質的選擇性膽胺阻滯劑，與 5-HT2 受體和多巴胺的 D2 受體有很高的親和力，也能與 α1-腎上腺素受體結合，并且以較小的親和力與 H1-組胺受體和 α2-腎上腺素受體結合，而不與膽堿受體結合。口服后可被完全吸收，l～2 h 內血藥 濃度達到峰值，半衰期為 3 h，主要代謝物為 9-羥基利培酮。各國藥典利培酮原料質量標準中對有關物質的 限定各不相同，EP 列 出 12 種（6 種特定雜質 A、B、C、D、E、K 和 6 種一般雜質 F、H、I、J、L、M），其中雜質M為6-氟-3-(哌啶-4-基)-1,2-苯并異唑，因此建立方法簡潔、靈敏，線性、準確度、精密度良好，檢測限和定量限都較低的有關物質分析方法對利培酮質量控制具有重要作用。

參考資料

[1] CN201310388545.X制備帕利哌酮和其中間體的改進的方法

[2] 顏曉丹, 蔡振華, 高明, 等. 色譜技術分析利培酮含量及有關物質的研究進展[D]. , 2012.