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【背景及概況】[1][2]
感染性休克是由于感染導致有效循環容量不足、組織器官微循環灌注急劇減少的急性循環功能衰竭綜合征。盡管實驗和臨床研究取得了顯著進展，其病死率仍高達50％左右，在美國居死亡原因的第l3位。其顯著特點是感染灶中的病原微生物及其釋放的各種內毒素和外毒素可刺激單核-巨噬細胞等產生釋放大量的細胞因子及其他血管活性物質；其次，這些物質亦可引起血管擴張，導致有效循環血量的不足；另外，細菌毒素及內源性生物活性物質可直接損傷心肌細胞，造成心肌收縮功能障礙。在感染性休克的發病過程中，炎性介質起著重要的作用。致炎因子的過量表達對機體的危害甚至比原發的感染或損傷對集體更為有害。目前針對感染性休克的治療方式仍然是維持全身灌注量以及對抗感染。但是，感染性休克的治愈率仍然很低，說明維持灌注后僅依賴消除體內大量的炎癥因子的治療方法并不能阻止全身性炎癥的發展。另外，感染性休克發生的機制復雜，病人的個體差異也是統一治療方式難有突破性進展的原因之一。所以，有必要對感染性休克機制進行深入探討，以找到新的改善感染性休克的藥物靶點。
酮色林，是一種五羥色胺2A受體阻斷劑，對α腎上腺素受體和Η1受體亦有輕度的阻斷作用。因其抗高血壓作用明顯，在臨床上常被用于高血壓治療。該藥通過阻斷5-HT2A受體，可抑制5-HT誘導的血小板聚集和血管平滑肌增殖。因此，對動脈粥樣硬化和冠心病可產生有益作用。酒石酸酮色林為酮色林的酒石酸鹽，分子式C26H28FN3O9 ，分子量545.5136232，CAS號 83846-83-7，logP 0.23910，PSA 190.23000，沸點：780.4ºC at 760 mmHg，閃點425.8ºC，儲存條件2-8ºC，危險品運輸編碼UN 2811 6.1/PG 3。
如果吸入酒石酸酮色林，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫；如果眼晴接觸，應分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應立即就醫。對保護施救者的忠告如下：將患者轉移到安全的場所，咨詢醫生，如果條件允許請出示此化學品安全技術說明書給到現場的醫生看。若泄露，小量泄漏盡可能將泄漏液體收集在可密閉的容器中，用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收，并轉移至安全場所，禁止沖入下水道；若大量泄漏，構筑圍堤或挖坑收容，封閉排水管道，用泡沫覆蓋，抑制蒸發，用防爆泵轉移至槽車或專用收集器內，回收或運至廢物處理場所處置。
【規格】
酒石酸酮色林片劑：20mg/片，40mg/片。注射液：5mg/1ml，10mg/2ml，25mg/5ml。
【用法用量】[3]
酒石酸酮色林口服，20mg/次，每日2次。1個月后如療效不滿意，可增至40mg/次，每日2次，劑量超過40mg時，降壓作用不再增強。肝功能不全時，每次劑量勿超過20mg。靜脈注射劑量為10mg，最大劑量為30mg，以每分鐘3mg的速度注射。也可靜脈滴注，滴速2-6mg/h
【適應癥】[3]
高血壓用藥。
【不良反應】[3]
頭暈、疲乏、浮腫，口干、體重增加及Q-Tc延長（易發生于低血鉀時）。
【藥理作用】[4]
1. 酒石酸酮色林治療妊娠高血壓綜合癥和先兆子癇
雖然酮色林是以抗高血壓藥問世，而臨床對其治療原發性高血壓的報道卻很少，而對酮色林用于妊娠高血壓綜合癥、先兆子癇及HELLP綜合征的預防和治療的臨床觀察報道較多。多數報道認為酮色林對妊娠高血壓綜合征、先兆子癇及HELLP綜合征有一定的預防和治療作用。酮色林組顯著降低舒張壓，收縮壓雖亦下降但無顯著影響，而且這種差異從給藥第7天即可監測到。酮色林對先兆子癇的療效優于氫氯噻嗪。另有臨床病例觀察2例，均為高齡產婦，在初次懷孕時未使用酮色林均出現溶血、血小板減少、子癇等高危因素，再次妊娠時給予了口服酮色林和阿司匹林抗凝藥則平安度過孕期。這2例高危孕婦的自身對照也提示酮色林對妊娠高血壓及先兆子癇有預防作用。酮色林在預防和治療妊娠高血壓的同時是否對胎兒的發育有不利影響也是人們所關心的。有研究表明酮色林的胎盤屏障通過率較高；分娩后酮色林及其代謝產物在新生兒體內需13.8 ～ 34.4h消除。
2. 冠狀動脈球囊血管成形術中的應用
冠狀動脈球囊血管成形術是治療由于管狀動脈狹窄引起的心肌缺血的常用外科方法。但在冠狀動脈球囊血管成形術中由于狹窄的冠狀動脈放入冠脈支架后，有時立即會出現原狹窄部位遠端的冠脈收縮，引起心肌缺血，有推測認為這種冠狀動脈收縮可能是5-HT引起的。因而對44名單一血管堵塞引起的穩定心絞痛的患者的臨床實驗觀察表明，在冠狀動脈球囊血管成形術術中冠狀動脈內注入酮色林（1.5mg溶于10ml 0.9%氯化鈉溶液中，3min注射完）可顯著增加冠狀動脈側枝的血流量減少心肌缺血的發生。筆者認為這一實驗結果不僅說明酮色林在冠狀動脈球囊血管成形術中有預防心肌缺血的作用，也提示了酮色林在治療心肌缺血方面可能有新的應用。
3. 酒石酸酮色林治療庫欣綜合癥(Cushing'sdisease)
因為丘腦-垂體性庫欣綜合癥的形成與中樞5-HT能神經元有關。因而有人嘗試用酮色林治療腦-垂體性庫欣綜合癥。受試者給予酮色林40～ 80mg/d的劑量，監測尿中皮質醇和促腎上腺皮質激素ACTH兩項指標。結果發現短期治療效果較好，在治療1周時，尿皮質醇和ACTH均顯著降低；治療1個月時，皮質醇顯著降低而ACTH數值下降但無顯著差異。長期治療1～4年時，少數患者可維持療效；但有的患者出現療效消失；有的甚至出現停藥后ACTH水平比未用藥前有所升高。因而認為用酮色林治療庫欣綜合癥可能有一定療效，但其療效持續時間和顯效的患者數量均有限。但此實驗畢竟為丘腦-垂體性庫欣綜合癥的病理機制的探討及治療提供了一條新的思路。
4. 酒石酸酮色林治療糖尿病患者的腿足部潰瘍
糖尿病的腿足部潰瘍是較難治療的一種糖尿病合并癥，如得不到及時有效治療，患者有被截肢的可能。有人試用2%的酮色林軟膏局部涂擦治療糖尿病的腿足部潰瘍：采用雙盲法與空白基質組進行對照，結果采用計算機化形態學評價。觀察結果表明酮色林組潰瘍有顯著改善，提示酮色林對糖尿病的腿足部潰瘍的治療一定有價值。
【藥物相互作用】[5]
1. 腎上腺素、鹽皮質激素、促腎上腺皮質激素及雌激素能降低本藥的利尿作用，并增加電解質紊亂尤其是低鉀血癥的發生機會。
2. 與氯貝丁酯合用，兩藥的作用均增強，并可出現肌肉酸痛、強直。
3. 與多巴胺合用，利尿作用加強。
4. 與兩性霉素B、頭孢氨芐、氨基糖苷類等抗生素合用，可使腎毒性和耳毒性增加。
5. 與抗組胺藥合用，出現耳鳴、頭暈、眩暈。
6. 與碳酸氫鈉合用，發生低氯性堿中毒機會增加。
7. 非甾體類抗炎鎮痛藥能降低本藥的利尿作用，腎損害機會也增加。
8. 乙醇及含乙醇制劑和可引起血壓下降的藥物能增強本藥的利尿和降壓作用。
9. 與巴比妥類藥物、麻醉藥合用，易引起直立性低血壓。
10. 與抗痛風藥物合用，抗痛風藥物劑量應適當調整。
11. 降低降血糖藥的療效。
12. 降低抗凝藥物和抗纖溶藥物的作用。
13. 對非去極化肌松藥有加強作用。
【合成】[6][7]
方法1：由凱他色林與左旋酒石酸反應，制備酒石酸酮色林鹽，反應收率為99%，具體反應過程如下：
方法2：由4-(4-氟苯甲?；?哌啶與3-(2-氯乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮反應，制備酒石酸酮色林鹽，具體反應過程如下，
【參考文獻】
[1] http：//baike.molbase.cn/cidian/89166
[2] 張谷芳. 酮色林抗內毒素休克的作用與機制研究[D]. 第二軍醫大學, 2011.
[3] https：//db.yaozh.com/clinicaldrug/962.html
[4] 付彥君, 王敏偉. 酮色林臨床應用進展[J]. 河北醫藥, 2009, 31(20): 2788-2789.
[5]https//db.yaozh.com/interaction?comprehensivesearchcontent=%E9%85%AE%E8%89%B2%E6%9E%97&
[6] Fakhraian， Hossein； Heydary， Mehdi Journal of Heterocyclic Chemistry， 2014 ， vol. 51， # 1 p. 151 - 156
[7] Journal of Heterocyclic Chemistry， ， vol. 51， # 1 p. 151 - 156