83846-83-7/酒石酸酮色林

【背景及概況】^[1][2]

感染性休克是由于感染導(dǎo)致有效循環(huán)容量不足、組織器官微循環(huán)灌注急劇減少的急性循環(huán)功能衰竭綜合征。盡管實(shí)驗(yàn)和臨床研究取得了顯著進(jìn)展，其病死率仍高達(dá)50％左右，在美國居死亡原因的第l3位。其顯著特點(diǎn)是感染灶中的病原微生物及其釋放的各種內(nèi)毒素和外毒素可刺激單核-巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生釋放大量的細(xì)胞因子及其他血管活性物質(zhì)；其次，這些物質(zhì)亦可引起血管擴(kuò)張，導(dǎo)致有效循環(huán)血量的不足；另外，細(xì)菌毒素及內(nèi)源性生物活性物質(zhì)可直接損傷心肌細(xì)胞，造成心肌收縮功能障礙。在感染性休克的發(fā)病過程中，炎性介質(zhì)起著重要的作用。致炎因子的過量表達(dá)對(duì)機(jī)體的危害甚至比原發(fā)的感染或損傷對(duì)集體更為有害。目前針對(duì)感染性休克的治療方式仍然是維持全身灌注量以及對(duì)抗感染。但是，感染性休克的治愈率仍然很低，說明維持灌注后僅依賴消除體內(nèi)大量的炎癥因子的治療方法并不能阻止全身性炎癥的發(fā)展。另外，感染性休克發(fā)生的機(jī)制復(fù)雜，病人的個(gè)體差異也是統(tǒng)一治療方式難有突破性進(jìn)展的原因之一。所以，有必要對(duì)感染性休克機(jī)制進(jìn)行深入探討，以找到新的改善感染性休克的藥物靶點(diǎn)。

酮色林，是一種五羥色胺2A受體阻斷劑，對(duì)α腎上腺素受體和Η1受體亦有輕度的阻斷作用。因其抗高血壓作用明顯，在臨床上常被用于高血壓治療。該藥通過阻斷5-HT2A受體，可抑制5-HT誘導(dǎo)的血小板聚集和血管平滑肌增殖。因此，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病可產(chǎn)生有益作用。酒石酸酮色林為酮色林的酒石酸鹽，分子式C₂₆H₂₈FN₃O₉ ，分子量545.5136232，CAS號(hào) 83846-83-7，logP 0.23910，PSA 190.23000，沸點(diǎn)：780.4ºC at 760 mmHg，閃點(diǎn)425.8ºC，儲(chǔ)存條件2-8ºC，危險(xiǎn)品運(yùn)輸編碼UN 2811 6.1/PG 3。

如果吸入酒石酸酮色林，請(qǐng)將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應(yīng)脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫(yī)；如果眼晴接觸，應(yīng)分開眼瞼，用流動(dòng)清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫(yī)；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應(yīng)立即就醫(yī)。對(duì)保護(hù)施救者的忠告如下：將患者轉(zhuǎn)移到安全的場(chǎng)所，咨詢醫(yī)生，如果條件允許請(qǐng)出示此化學(xué)品安全技術(shù)說明書給到現(xiàn)場(chǎng)的醫(yī)生看。若泄露，小量泄漏盡可能將泄漏液體收集在可密閉的容器中，用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收，并轉(zhuǎn)移至安全場(chǎng)所，禁止沖入下水道；若大量泄漏，構(gòu)筑圍堤或挖坑收容，封閉排水管道，用泡沫覆蓋，抑制蒸發(fā)，用防爆泵轉(zhuǎn)移至槽車或?qū)Ｓ檬占鲀?nèi)，回收或運(yùn)至廢物處理場(chǎng)所處置。

【規(guī)格】

酒石酸酮色林片劑：20mg/片，40mg/片。注射液：5mg/1ml，10mg/2ml，25mg/5ml。

【用法用量】^[3]

酒石酸酮色林口服，20mg/次，每日2次。1個(gè)月后如療效不滿意，可增至40mg/次，每日2次，劑量超過40mg時(shí)，降壓作用不再增強(qiáng)。肝功能不全時(shí)，每次劑量勿超過20mg。靜脈注射劑量為10mg，最大劑量為30mg，以每分鐘3mg的速度注射。也可靜脈滴注，滴速2-6mg/h

【適應(yīng)癥】^[3]

高血壓用藥。

【不良反應(yīng)】^[3]

頭暈、疲乏、浮腫，口干、體重增加及Q-Tc延長（易發(fā)生于低血鉀時(shí)）。

【藥理作用】^[4]

1. 酒石酸酮色林治療妊娠高血壓綜合癥和先兆子癇

雖然酮色林是以抗高血壓藥問世，而臨床對(duì)其治療原發(fā)性高血壓的報(bào)道卻很少，而對(duì)酮色林用于妊娠高血壓綜合癥、先兆子癇及HELLP綜合征的預(yù)防和治療的臨床觀察報(bào)道較多。多數(shù)報(bào)道認(rèn)為酮色林對(duì)妊娠高血壓綜合征、先兆子癇及HELLP綜合征有一定的預(yù)防和治療作用。酮色林組顯著降低舒張壓，收縮壓雖亦下降但無顯著影響，而且這種差異從給藥第7天即可監(jiān)測(cè)到。酮色林對(duì)先兆子癇的療效優(yōu)于氫氯噻嗪。另有臨床病例觀察2例，均為高齡產(chǎn)婦，在初次懷孕時(shí)未使用酮色林均出現(xiàn)溶血、血小板減少、子癇等高危因素，再次妊娠時(shí)給予了口服酮色林和阿司匹林抗凝藥則平安度過孕期。這2例高危孕婦的自身對(duì)照也提示酮色林對(duì)妊娠高血壓及先兆子癇有預(yù)防作用。酮色林在預(yù)防和治療妊娠高血壓的同時(shí)是否對(duì)胎兒的發(fā)育有不利影響也是人們所關(guān)心的。有研究表明酮色林的胎盤屏障通過率較高；分娩后酮色林及其代謝產(chǎn)物在新生兒體內(nèi)需13.8 ～ 34.4h消除。

2. 冠狀動(dòng)脈球囊血管成形術(shù)中的應(yīng)用

冠狀動(dòng)脈球囊血管成形術(shù)是治療由于管狀動(dòng)脈狹窄引起的心肌缺血的常用外科方法。但在冠狀動(dòng)脈球囊血管成形術(shù)中由于狹窄的冠狀動(dòng)脈放入冠脈支架后，有時(shí)立即會(huì)出現(xiàn)原狹窄部位遠(yuǎn)端的冠脈收縮，引起心肌缺血，有推測(cè)認(rèn)為這種冠狀動(dòng)脈收縮可能是5-HT引起的。因而對(duì)44名單一血管堵塞引起的穩(wěn)定心絞痛的患者的臨床實(shí)驗(yàn)觀察表明，在冠狀動(dòng)脈球囊血管成形術(shù)術(shù)中冠狀動(dòng)脈內(nèi)注入酮色林（1.5mg溶于10ml 0.9%氯化鈉溶液中，3min注射完）可顯著增加冠狀動(dòng)脈側(cè)枝的血流量減少心肌缺血的發(fā)生。筆者認(rèn)為這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果不僅說明酮色林在冠狀動(dòng)脈球囊血管成形術(shù)中有預(yù)防心肌缺血的作用，也提示了酮色林在治療心肌缺血方面可能有新的應(yīng)用。

3. 酒石酸酮色林治療庫欣綜合癥(Cushing'sdisease)

因?yàn)榍鹉X-垂體性庫欣綜合癥的形成與中樞5-HT能神經(jīng)元有關(guān)。因而有人嘗試用酮色林治療腦-垂體性庫欣綜合癥。受試者給予酮色林40～ 80mg/d的劑量，監(jiān)測(cè)尿中皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素ACTH兩項(xiàng)指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)短期治療效果較好，在治療1周時(shí)，尿皮質(zhì)醇和ACTH均顯著降低；治療1個(gè)月時(shí)，皮質(zhì)醇顯著降低而ACTH數(shù)值下降但無顯著差異。長期治療1～4年時(shí)，少數(shù)患者可維持療效；但有的患者出現(xiàn)療效消失；有的甚至出現(xiàn)停藥后ACTH水平比未用藥前有所升高。因而認(rèn)為用酮色林治療庫欣綜合癥可能有一定療效，但其療效持續(xù)時(shí)間和顯效的患者數(shù)量均有限。但此實(shí)驗(yàn)畢竟為丘腦-垂體性庫欣綜合癥的病理機(jī)制的探討及治療提供了一條新的思路。

4. 酒石酸酮色林治療糖尿病患者的腿足部潰瘍

糖尿病的腿足部潰瘍是較難治療的一種糖尿病合并癥，如得不到及時(shí)有效治療，患者有被截肢的可能。有人試用2%的酮色林軟膏局部涂擦治療糖尿病的腿足部潰瘍：采用雙盲法與空白基質(zhì)組進(jìn)行對(duì)照，結(jié)果采用計(jì)算機(jī)化形態(tài)學(xué)評(píng)價(jià)。觀察結(jié)果表明酮色林組潰瘍有顯著改善，提示酮色林對(duì)糖尿病的腿足部潰瘍的治療一定有價(jià)值。

【藥物相互作用】^[5]

1. 腎上腺素、鹽皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素及雌激素能降低本藥的利尿作用，并增加電解質(zhì)紊亂尤其是低鉀血癥的發(fā)生機(jī)會(huì)。

2. 與氯貝丁酯合用，兩藥的作用均增強(qiáng)，并可出現(xiàn)肌肉酸痛、強(qiáng)直。

3. 與多巴胺合用，利尿作用加強(qiáng)。

4. 與兩性霉素B、頭孢氨芐、氨基糖苷類等抗生素合用，可使腎毒性和耳毒性增加。

5. 與抗組胺藥合用，出現(xiàn)耳鳴、頭暈、眩暈。

6. 與碳酸氫鈉合用，發(fā)生低氯性堿中毒機(jī)會(huì)增加。

7. 非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥能降低本藥的利尿作用，腎損害機(jī)會(huì)也增加。

8. 乙醇及含乙醇制劑和可引起血壓下降的藥物能增強(qiáng)本藥的利尿和降壓作用。

9. 與巴比妥類藥物、麻醉藥合用，易引起直立性低血壓。

10. 與抗痛風(fēng)藥物合用，抗痛風(fēng)藥物劑量應(yīng)適當(dāng)調(diào)整。

11. 降低降血糖藥的療效。

12. 降低抗凝藥物和抗纖溶藥物的作用。

13. 對(duì)非去極化肌松藥有加強(qiáng)作用。

【合成】^[6][7]

方法1：由凱他色林與左旋酒石酸反應(yīng)，制備酒石酸酮色林鹽，反應(yīng)收率為99%，具體反應(yīng)過程如下：

方法2：由4-(4-氟苯甲酰基)哌啶與3-(2-氯乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮反應(yīng)，制備酒石酸酮色林鹽，具體反應(yīng)過程如下，

【參考文獻(xiàn)】

[1] http：//baike.molbase.cn/cidian/89166

[2] 張谷芳. 酮色林抗內(nèi)毒素休克的作用與機(jī)制研究[D]. 第二軍醫(yī)大學(xué), 2011.

[3] https：//db.yaozh.com/clinicaldrug/962.html

[4] 付彥君, 王敏偉. 酮色林臨床應(yīng)用進(jìn)展[J]. 河北醫(yī)藥, 2009, 31(20): 2788-2789.

[5]https//db.yaozh.com/interaction?comprehensivesearchcontent=%E9%85%AE%E8%89%B2%E6%9E%97&

[6] Fakhraian， Hossein； Heydary， Mehdi Journal of Heterocyclic Chemistry， 2014 ， vol. 51， # 1 p. 151 - 156

[7] Journal of Heterocyclic Chemistry， ， vol. 51， # 1 p. 151 - 156