832695-88-2 / 3-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸的制備

背景及概述

苯基硼酸頻哪醇酯是一類重要的化工產品，被用作焊接劑、多功能潤滑劑和阻燃劑等，在化工領域需求巨大。作為關鍵的有機合成中間體，苯基硼酸頻哪醇酯在碳-碳偶聯和碳-雜原子偶聯反應中也具有很高的應用價值，被廣泛應用于醫藥、化工和材料領域。3-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸英文名稱：(3-(Methylcarbamoyl)phenyl)boronicacid，中文別名：3-(N-甲基胺甲酰基)苯硼酸，CAS號：832695-88-2，分子式：C8H10BNO3，分子量：178.981，密度：1.23g/cm3，熔點：114-124ºC，廣泛用于醫藥化工領域。

制備

工業上普遍采用的苯基硼酸頻哪醇酯合成方法主要以苯基溴代物為原料，將其金屬化形成格氏試劑或有機鋰試劑后，經過硼化反應得到苯基硼酸，再進行酯化獲得苯基硼酸頻哪醇酯。近年來，過渡金屬催化的硼酸酯化反應和交叉偶聯反應不斷得到發展，多種催化體系相繼被發現。然而，這些方法仍存在催化劑或配體難制備、反應條件苛刻、催化劑用量大、官能團兼容性差、不適于苯基氯代物等缺點。因此，發展高效、溫和的制備方法，使其適用于更價廉易得的苯基氯代物仍是亟需解決的問題。本文以苯基氯代物為原料、聯硼酸頻哪醇酯［B2(pin)2］為硼試劑、K3PO4·7H2O為堿，在氯(2-二環己基膦基-2'，4'，6'-三異丙基-1，1'-聯苯基)［2-(2'-氨基-1，1'-聯苯)］鈀(Ⅱ)(Xphos-Pd-G2)和2-二環己基磷-2'，4'，6'-三異丙基聯苯(Xphos)體系的催化下合成了苯基硼酸頻哪醇酯。采用該法可以高效合成苯環上含不同取代基的硼酸頻哪醇酯，收率均在92%以上。該方法所用原料價廉易得、反應條件溫和、操作簡便、催化效率高、對苯環上的官能團兼容性好，適合大量制備[1]。3-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸合成反應式如下圖：

圖1 3-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸合成反應式

實驗操作

將3.0g (8.85mmol)七水合磷酸鉀、1.50g (5.90mmol) 聯硼酸頻哪醇酯B2(pin)2、12mg (0.015mmol) Xphos-Pd-G2和4mg (0.008mmol) Xphos依次加入至反應瓶中，加入6mL乙醇攪拌均勻，再加入0.36mL (2.95mmol) 3-(N-甲基甲酰氨)氯苯，在室溫下反應1小時。反應液中加入5mL乙酸乙酯稀釋，經硅藻土過濾，乙酸乙酯洗滌，合并濾液，減壓濃縮得到粗產物，經硅膠柱層析分離，石油醚-乙酸乙酯洗脫，得3-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸頻哪醇酯。

將3-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸頻哪醇酯加入至反應瓶中，滴加稀HCl水解。溶液先產生沉淀，隨著沉淀逐漸消失，調體系pH值為1。向溶液中滴加質量分數為25％的NaOH溶液，至pH值為13，攪拌1 h。分液，有機相用15 mL的質量分數為10％的NaOH萃取，將水相合并，用15mL的THF分別萃取堿液2次。將得到的堿液用稀HCl調pH值，開始有渾濁產生，慢慢出現絮狀物，調pH值為5.0。以70 mLTHF萃取水相，有機相旋干、提純得到3-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸。

結果與討論

以3-(N-甲基甲酰氨)氯苯合成3-(N-甲基甲酰氨)苯硼酸頻哪醇酯的反應為例，研究了反應條件對產物收率的影響。

催化體系對反應的影響

對于反應活性較低的苯基氯代物，催化體系決定了硼酸酯化反應的難易和效率。為了建立適合室溫條件下的最優催化體系，我們對常用的Pd催化劑和配體進行了篩選。采用三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2dba3)/Xphos、醋酸鈀［Pd(OAc)2］/Xphos或雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)［PdCl2(PPh3)2］/三苯基磷(PPh3)催化體系在室溫下均不反應，只有在封管110℃下反應才能進行。Pd(OAc)2/Sphos體系在室溫下催化反應速度較慢，而Xphos-Pd-G2/Xphos體系則顯示出最高的催化活性和效率，收率高達94%。因此，我們將催化體系確定為Xphos-Pd-G2/Xphos。

溶劑對反應的影響

對反應溶劑的考察。采用甲苯、1，4-二氧六環、四氫呋喃或甲醇為溶劑時，產物收率都較低，而以乙醇為溶劑時，收率大幅提高至94%，說明溶劑對該催化體系的催化效率具有重要的影響。因此，將反應溶劑確定為乙醇。

堿對反應的影響

由于堿在Pd催化硼酸酯化反應中對產物形成的速率及產率具有重要的影響，因此我們對堿進行了考察，當使用KOAc和K2CO3時，產物收率較高，K3PO4和Cs2CO3次之，CsOAc較低。當采用有機堿三乙胺(Et3N)時，無產物生成，而以三乙胺為溶劑時，收率僅為9%。為了避免KOAc和K3PO4在使用過程中易潮解引起反應收率不穩定，我們采用更穩定、廉價的K3PO4·7H2O，發現反應收率高達98%。

催化劑與配體的比例及用量對反應的影響

為了盡量減少催化劑和配體用量以達到節約成本的目的，我們對催化劑與配體的比例及用量進行了研究。在催化劑和配體物質的量比為1∶2時，確定了催化劑的最低用量為原料物質的量的0.5%。當催化劑與配體比例降至1∶0.5時，產物收率不變，而在不使用配體的情況下，產物收率大大降低。

反應規模的考察

當原料3-(N-甲基甲酰氨)氯苯的投料量增加到100mL時，在同樣的反應條件下，收率可達96%，說明該法適合大量制備。

結論

本文探究了一種以苯基氯代物為原料在室溫下制備苯基硼酸頻哪醇酯的新方法，并確定了最佳反應條件:n(苯基氯代物)∶n(Xphos-Pd-G2)∶n(Xphos)∶n［B2(pin)2］∶n(K3PO4·7H2O)=1∶0.005∶0.0025∶2∶3，以乙醇為溶劑在室溫反應1.0h，含不同取代基的苯基硼酸頻哪醇酯的收率可達92%以上。該法首次實現了在室溫常壓下對苯基硼酸頻哪醇酯的高效合成，并具有反應條件溫和、操作簡便、催化劑用量少、產物收率高、官能團兼容性好等優點，適合于含各種取代基的苯基硼酸頻哪醇酯的大量制備。

參考文獻

[1]劉娥．6-甲基-5-硝基-3-吡啶硼酸酯頻哪醇合成工藝的改進［J］．化學研究與應用，2015，27(1):82-84．