83011-43-2 / 3,4-二甲氧基-5-羥基苯甲酸甲酯的應用

背景及概述^[1]

3,4-二甲氧基-5-羥基苯甲酸甲酯是酯類衍生物，是合成阿考替胺的重要中間體。鹽酸阿考替胺(acotiamide hydrochloride)，化學名為N-{2-雙(1-甲基乙基)氨基乙基}-2-(2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)氨基噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽，它是由日本Zeria新藥工業株式會社研制的一種新型M1、M2受體拮抗劑，2013年6月6日，由Astellas制藥與Zeria藥業在日本共同推出，率先批準上市，成為世界上首個功能性消化不良(Functionaldyspepsia，FD)治療藥，本品被批準用于治療FD引起的餐后飽脹上腹脹早飽。作為世界上第一個治療FD的藥物，該藥自然而然受到人們的廣泛的關注。

制備^[1]

在反應瓶中加入2,4,5-三羥基苯甲酸(51.1g，0.3mol)、氫氧化鈉(40g)和乙醇1000mL，攪拌半小時，室溫下緩慢滴加62.3mL碘甲烷(1mol)，滴加完畢后，加熱至50℃攪拌反應5小時，TLC監測反應完成，反應液自然冷卻，減壓蒸除溶劑，加2000mL水，用3×1500mL乙酸乙酯萃取，合并有機層，用3×2000mL水洗滌至水層無色，用無水MgSO₄干燥，過濾，減壓濃縮，得60.7g 2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯，HPLC純度為99.4％，收率94.8％。

應用 ^[2]

3,4-二甲氧基-5-羥基苯甲酸甲酯可用于制備鹽酸阿考替胺，路線如下：

步驟一、2-[(2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯的合成

將39.8g2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸(0.2mol)、34.8g2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯(0.22mol)與42.1gCDMT(0.24mol)懸浮在裝有800mLN,N-二甲基甲酰胺的反應瓶中，冰水浴攪拌下滴加15.8g吡啶(0.2mol)與200mLN,N-二甲基甲酰胺組成的混合溶液，20分鐘內滴加完畢后繼續攪拌1小時，然后升溫到室溫攪拌2小時。停止攪拌，將反應液加到水中打漿，冰浴析晶，過濾，減壓烘干得白色固體2-[(2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯64.5g，收率95.2％，HPLC純度99.8％。

鹽酸阿考替胺三水合物的合成

將2-[(2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯50.9g(0.15mol)與1000mlDMF置于四頸瓶中，N氣保護，加入21.6gN,N-二異丙基乙二胺(0.15mol)，加熱至100℃反應5小時。停止反應，減壓蒸干溶劑。殘渣中加入300mL的正丁醇，然后依次用10％的碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌。洗滌結束后，保留有機相。向得到的有機相中加入150mL的異丙醇。然后進行成鹽反應，成鹽時在冰水浴條件下進行。用濃鹽酸將降體系的pH值調到1～2。攪拌4h，白色固體從體系中析出。抽濾，收集固體，烘干得到69.4g白色粉末狀固體鹽酸阿考替胺三水合物，摩爾收率85.3％，HPLC純度99.8％，總雜小于0.1％。

主要參考資料

[1] CN201610696259.3 一種鹽酸阿考替胺的制備方法