83-79-4 / 魚(yú)藤酮的作用機(jī)制

【背景及概述】^[1][2]

化學(xué)農(nóng)藥的大面積使用，產(chǎn)生了巨大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益，但同時(shí)也帶來(lái)諸多的負(fù)面影響，尤其是化學(xué)農(nóng)藥對(duì)非靶標(biāo)生物的殺傷及對(duì)環(huán)境質(zhì)量的降低引起了全世界的廣泛關(guān)注，正是在這一背景下，生物農(nóng)藥逐漸發(fā)展起來(lái)。植物源天然產(chǎn)物所產(chǎn)生的次生代謝產(chǎn)物由于其結(jié)構(gòu)的多樣性和復(fù)雜性，因此可提供多種新穎獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)。此外，生物活性天然產(chǎn)物本身源自自然，一般容易降解，因而有較好的環(huán)境相容性，適合以其為先導(dǎo)化合物開(kāi)發(fā)環(huán)境友好新農(nóng)藥。從天然物質(zhì)中開(kāi)發(fā)出農(nóng)藥已經(jīng)有悠久的歷史，三大植物殺蟲(chóng)劑除蟲(chóng)菊、魚(yú)藤、煙草也已經(jīng)被使用了數(shù)百年，但由于早期天然產(chǎn)物的相關(guān)基礎(chǔ)學(xué)科的發(fā)展相對(duì)較為緩慢，使得天然產(chǎn)物的開(kāi)發(fā)利用相對(duì)落后，如煙堿制劑、魚(yú)藤酮制劑、苦參堿制劑，因?yàn)槠涔夥€(wěn)定性差和害蟲(chóng)防治效率低等缺陷，很難標(biāo)準(zhǔn)化和商品化，都是只作為粗糙的農(nóng)藥來(lái)使用。目前主要的植物源農(nóng)藥有煙堿(Nicotiana)、除蟲(chóng)菊素(Pyrethrins)、魚(yú)藤酮 (Rotenone)、魚(yú)尼丁 (Ryanodine)、苦皮藤素 (Celangulins)、苦堿(Matrine)、馬錢(qián)子堿(Brucine)、丁香酚(Eugenol)、檸檬醛(Citral)等。

人們對(duì)天然產(chǎn)物的興趣不僅僅在于天然產(chǎn)物可以為人們提供新的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，還可以作為探索新靶標(biāo)的探針，從而為新農(nóng)藥的創(chuàng)制提供新的思路。以生物活性物質(zhì)為先導(dǎo)化合物，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)修飾改造的手段來(lái)成功開(kāi)發(fā)出新農(nóng)藥的例子甚多。最早的可謂由箭毒堿開(kāi)發(fā)的氨基甲酸酯類農(nóng)藥；后來(lái)，擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑的開(kāi)發(fā)是一個(gè)最典型和最有意義的以天然產(chǎn)物為先導(dǎo)開(kāi)發(fā)新農(nóng)藥的成功事例，可謂世界農(nóng)藥史的一大創(chuàng)舉。

魚(yú)藤酮(Rotenone)，又名魚(yú)藤精，是早期人們從魚(yú)藤屬等植物根部中提取分離出來(lái)的一種具有殺蟲(chóng)活性的化合物，是三大傳統(tǒng)植物性殺蟲(chóng)劑之一，主要存在于科植物中。1848 年，Oxley 最先報(bào)道了從 D. elliptica 的根部提取有毒物質(zhì)用于殺蟲(chóng)之后，魚(yú)藤酮作為殺蟲(chóng)劑(insecticide)、殺螨劑(acaricide)和魚(yú)毒(piscicide，用來(lái)麻醉河里的魚(yú))在亞洲和南美洲已經(jīng)使用近150年。

【作用機(jī)制】^[2]

早期的研究表明魚(yú)藤酮的作用機(jī)制主要是影響昆蟲(chóng)的呼吸作用，主要是與NADH 脫氫酶與輔酶Q之間的某一成分發(fā)生作用。魚(yú)藤酮使害蟲(chóng)細(xì)胞的電子傳遞鏈?zhǔn)艿揭种疲瑥亩档蜕矬w內(nèi)的ATP 水平，最終使害蟲(chóng)得不到能量供應(yīng)，然后行動(dòng)遲滯、麻痹而緩慢死亡。許多生物細(xì)胞中的線粒體、NADH 脫氫酶、丁二酸、甘露醇以及其他物質(zhì)對(duì)魚(yú)藤酮都存在一定的敏感性。Setayria cervi 線粒體中從NADPH 到NADH 這一過(guò)程的電子傳遞可被魚(yú)藤酮高度抑制。并且，絲蟲(chóng)寄生物Setaria digitata 線粒體顆粒中的反丁烯二酸還原酶系統(tǒng)的活性對(duì)魚(yú)藤酮敏感。魚(yú)藤酮和水楊氧肟酸可抑制Trypanosoma brucei brucei 線粒體內(nèi)膜的電動(dòng)勢(shì)(EMT)，從而間接地影響NADH 脫氫酶的活性；魚(yú)藤酮還可抑制Trypanosoma brucei brucei 線粒體呼吸鏈中的NADH 到細(xì)胞色素C 和NADH 到輔酶Q 還原酶的活性，抑制率高達(dá)80 % ～ 90 %。魚(yú)藤酮可抑制Cryptococcusneoformans 細(xì)胞中甘露醇的合成，可能是影響了甘露醇合成酶的活性，從而間接地對(duì)生物體產(chǎn)生影響。

【應(yīng)用】^[3]　

近年來(lái)，魚(yú)藤酮的產(chǎn)品的使用呈逐年遞增的趨勢(shì)，這些產(chǎn)品中，2.5%、7.5% 魚(yú)藤酮乳油 ，3.5% 高滲魚(yú)藤酮乳油，5% 除蟲(chóng)菊素·魚(yú)藤乳油( 除蟲(chóng)菊素+ 魚(yú)藤酮) 、18%辛·魚(yú)藤乳油(辛硫磷+魚(yú)藤酮)和 1.3%氰·魚(yú)藤乳油 (氰戊菊酯+ 魚(yú)藤酮) 用于防治十字花科蔬菜和番茄上的蚜蟲(chóng)；0.2% 苦參堿水劑+1.8% 魚(yú)藤酮乳油桶混劑，25% 敵·魚(yú)藤乳油 (敵百蟲(chóng)+ 魚(yú)藤酮)、1.3% 氰·魚(yú)藤乳油 (氰戊菊酯+ 魚(yú)藤酮) 和2.5% 氰·魚(yú)藤乳油 (氰戊菊酯+ 魚(yú)藤酮) 用于防治菜青蟲(chóng) (Pieris rapae)，7.5%氰·魚(yú)藤乳油 (氰戊菊酯+ 魚(yú)藤酮) 和1.8% 阿維·魚(yú)藤乳油 (阿維菌素+魚(yú)藤酮) 用于防治小菜蛾 (Plutella xylostella)，25% 水胺·魚(yú)藤乳油(水胺硫磷+ 魚(yú)藤酮) 用于防治柑橘上的矢尖蚧 (Prontaspis yanonensis)，21%辛·魚(yú)藤乳油 (辛硫磷+魚(yú)藤酮) 防治棉花上的棉鈴蟲(chóng) (Heliothiszea ) 。這些產(chǎn)品主要以魚(yú)藤為材料，其中大部分是復(fù)配產(chǎn)品，防治面積達(dá)幾千萬(wàn)公頃。經(jīng)研究表明魚(yú)藤酮與其他化學(xué)或生物農(nóng)藥混配高效、低毒，可以有效地延緩害蟲(chóng)的抗藥性，減少環(huán)境污染，還能刺激植物生長(zhǎng)，對(duì)天敵無(wú)殺傷作用，有利于促進(jìn)生態(tài)平衡。

1. 毒魚(yú)劑

魚(yú)藤酮能殺死魚(yú)類和部分水生昆蟲(chóng)，而對(duì)浮游生物、致病菌、寄生蟲(chóng)及其休眠孢子不起作用，是清理魚(yú)塘理想藥劑。魚(yú)藤酮對(duì)多數(shù)魚(yú)類的致死濃度0.025mg/L，而對(duì)蝦卻可以在含1 0 m g / L 魚(yú)藤酮的溶液中正常生存。例如日本的對(duì)蝦養(yǎng)殖場(chǎng)，在將種苗移至蝦池前，都用市售的魚(yú)藤根粉末驅(qū)除蝦池中的有害魚(yú)類，以有效地保護(hù)幼蝦。由于魚(yú)藤酮對(duì)魚(yú)類及其它生物具有大面積的毀滅性，因此應(yīng)對(duì)其加以控制使用，以免嚴(yán)重破壞海洋生態(tài)環(huán)境。魚(yú)藤酮還可用作殺螺劑和捕獲觀賞魚(yú)類。許多種魚(yú)在魚(yú)藤酮致死濃度的溶液中會(huì)很快浮上水面，此時(shí)若及時(shí)將它們轉(zhuǎn)移至5 ~10mg 濃度的亞甲基鹽溶液中，這些魚(yú)便會(huì)馬上恢復(fù)活力。應(yīng)用魚(yú)藤酮的這一特性，可以捕獲到高品質(zhì)的觀賞魚(yú)，這種方法有時(shí)也可用于某些科學(xué)研究。

2. 殺蟲(chóng)劑

1 9 世紀(jì)中葉就有人把魚(yú)藤當(dāng)作殺蟲(chóng)劑使用，至今已有100 多年的歷史，對(duì)它的生物活性、作用方式、作用機(jī)理、殺蟲(chóng)譜等都研究得比較清楚，并且形成了一套較為完善的理論。魚(yú)藤酮對(duì)15 個(gè)目，137 科的800多種害蟲(chóng)具有一定的防治效果，對(duì)蚜螨類害蟲(chóng)效果尤其突出。適應(yīng)范圍廣，包括經(jīng)濟(jì)作物、住房、果園、從事農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的房屋 、狗、貓、兔子、馬以及儲(chǔ)存的谷物、溫室、湖和小溪。人用魚(yú)藤酮溶液對(duì)綿羊洗浴，9 個(gè)月后在綿羊身上找不到虱子 (Bovicola ovis)。魚(yú)藤酮具有很強(qiáng)的抗幽門(mén)螺桿菌 (Helicobacterpylori) 活性 (MIC 為1.3μg/ml)。魚(yú)藤根粉的溶劑提取物對(duì)害蟲(chóng)具有強(qiáng)烈的觸殺、拒食和致畸等作用。在美國(guó)華盛頓州，用魚(yú)藤酮來(lái)控制西紅柿和其他作物上的塊莖跳甲 (Epitrix tuberis) 和美國(guó)馬鈴薯跳甲 (Epitrixsubcrinita)。胡椒基丁醚 (piperonyl butoxide) 與魚(yú)藤酮混用可使Perillus bioculat的3齡幼蟲(chóng)產(chǎn)生很高的死亡率。用魚(yú)藤精防治曲房螨類、跳蟲(chóng) (Poduridae)、谷盜、甲殼蟲(chóng)、木象等害蟲(chóng)效果顯著。

魚(yú)藤酮和擬除蟲(chóng)菊酯混合后對(duì)園林植物常見(jiàn)害蟲(chóng)均有很強(qiáng)殺滅力，而無(wú)副作用，能克服當(dāng)前園林植物害蟲(chóng)對(duì)有機(jī)磷和擬除蟲(chóng)菊酯等常用殺蟲(chóng)劑的抗藥性，少劑量、高效能、迅速殺滅害蟲(chóng)。1.3%、2.5％、7.5％的氰·魚(yú)藤乳油用于防治蔬菜、水稻、果樹(shù)和茶葉等多種作物害蟲(chóng)，對(duì)有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑有抗性的各種蚜蟲(chóng)、菜青蟲(chóng) (Pieris rapae) 等有很好的防治效果。0.2% 苦參堿水劑+1.8% 魚(yú)藤酮乳油桶混劑安全無(wú)污染，避免了使用常規(guī)農(nóng)藥對(duì)蔬菜的殘留污染和對(duì)環(huán)境的污染，對(duì)天敵無(wú)殺傷作用。3 . 5 % 魚(yú)藤酮乳油是以一種特異的植物滲透劑與魚(yú)藤酮配制而成，對(duì)番茄蚜蟲(chóng)有良好的防治效果，速效性強(qiáng)，持效期長(zhǎng)，對(duì)作物安全，是防治蔬菜蚜蟲(chóng)比較理想的農(nóng)藥品種。2.5% 復(fù)配農(nóng)藥吡蟲(chóng)啉· 魚(yú)藤乳油 (魚(yú)藤酮+ 吡蟲(chóng)啉) 可以有效地延緩害蟲(chóng)的抗藥性，降低用藥量，減少環(huán)境污染，具有較強(qiáng)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力和較高的經(jīng)濟(jì)效益。4 % 魚(yú)藤酮與4 % 氯氰菊酯(cypermethrin) 混用對(duì)甘薯粉虱 (Berrisiatabacim) 有很高的防效。魚(yú)藤酮和氰戊菊酯 (4：1) 以及魚(yú)藤酮和氯氰菊酯 (4：1) 混劑對(duì)柑桔潛葉蛾 (Phyllocnistiscitrella)、柑桔全爪螨 (Panonychus citri)、柑桔銹蜘蛛(Phyllocoptruta oleivora) 和柑橘葉刺癭螨(Phyllocoptes obleivorus) 有很高的防效，且持效期長(zhǎng)，還可提高作物產(chǎn)量。

3. 獸藥、醫(yī)藥及其他

魚(yú)藤酮可治療癲皮狗病和犬疥螨病；1 % 的魚(yú)藤酮軟膏可治愈牛螨病；魚(yú)藤精可治愈豬疥癬病。溴化魚(yú)藤酮乳劑治療疥癬效果較好，且無(wú)不良反應(yīng)。有人報(bào)道魚(yú)藤酮能抑制肝細(xì)胞增殖，具有抗癌、防癌作用。魚(yú)藤酮可以抑制由tB-OOH 引起的U937 細(xì)胞壞死，并使之增殖。魚(yú)藤酮還具有顯著消腫鎮(zhèn)痛作用。截耳瓣魚(yú)藤(Derris scandens) 的莖可用作祛痰藥、利尿劑、抗痢疾藥、補(bǔ)益藥并治療惡病質(zhì)。魚(yú)藤酮還可以當(dāng)作護(hù)膚品，如新膚螨靈霜中就含有魚(yú)藤酮。Lonchocarpus muehlbergianus 的種子可用來(lái)制作食品和飼料。

【制備】^[4]

一種魚(yú)藤酮臨界萃取方法，其中，所述魚(yú)藤酮臨界萃取方法包括以下步驟：

S1、將含魚(yú)藤酮成分的植物組織粉碎，得到植物粉料，將植物粉料與浸提液按照質(zhì)量比0.5-1.5：6的配比加入到浸提罐中，控制浸提溫度在50-55℃，攪拌1-2h；

S2、將浸提罐中液體加入到加熱罐中，加熱并維持溫度在62-68℃；

S3、氯仿?lián)]發(fā)后進(jìn)入冷凝罐冷卻成液體回流到所述浸提罐中，對(duì)所述植物粉料再次浸提；

S4、重復(fù)步驟S2-S3一到四次；

S5、回收加熱罐中液體。

【主要參考資料】

[1] 王超. 魚(yú)藤酮肟衍生物的合成, 晶體結(jié)構(gòu), 生物活性及理化性質(zhì)[D]. 湖南大學(xué), 2009.

[2] 徐漢虹, 黃繼光. 魚(yú)藤酮的研究進(jìn)展[J]. 西南農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào), 2001, 23(2): 140-143.

[3] 張庭英, 徐漢虹, 王長(zhǎng)宏. 魚(yú)藤酮的應(yīng)用現(xiàn)狀及存在問(wèn)題[J]. 農(nóng)藥, 2005, 44(8): 352-355.

[4] 黃少鴻.一種魚(yú)藤酮臨界萃取方法. CN201210588451.2，申請(qǐng)日2012-12-31