82547-81-7 / 頭孢特侖新戊酯的藥理作用

背景及概述^[1][2]

頭孢特侖新戊酯的合成頭孢特侖新戊酯(Cefteram pivoxil1)，為口服第三代頭孢菌素，化學名：(6R，7R)-7- [(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰胺基]-3-[(5- 甲基-2H-四唑-2-基)-甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán) [4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸2，2-二甲基丙酰氧甲酯，由日本富山化學株式會社于20世紀90年代初開發(fā)上市，商品名Tomirom。頭孢特侖新戊酯對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌具有高度的廣譜抗菌活性，對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，目前常見的致病菌很少對其耐藥。本品治療呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染、耳鼻喉感染等有效且安全，當病原菌為腸桿菌科細菌，并對常用抗生素耐藥時，可選用該抗生素。

制備^[1]

1）7-MTCA的制備

20.0g(73.5mmol) 7-ACA，9.4g(111.9mmol) 5-甲基四氮唑，110mL氯乙酸乙酯加入反應瓶中，攪拌，冷卻至5℃，分次加入75.0g(442.5mmol) BF3 ·DMC(BF3 的含量為40.0%)，35℃下反應5.0h。反應完畢，加入100mL冰水提取兩次，水相加入50mL二氯甲烷洗滌，用14.0%氨水調(diào)pH至3.5，冷卻至 5℃，結(jié)晶2.0h。過濾，依次用水和丙酮各20mL洗滌，抽干，產(chǎn)物35℃下真空干燥，得產(chǎn)品16.9g，純度98.1%，收率77.9%。

2）頭孢特侖酸的制備

20.0g(67.8mmol) 7-MTCA，26.0g(74.2mmol) AE活性酯，136mL二氯甲烷，11mL甲醇，0.4g焦 亞硫酸鈉加入反應瓶中，攪拌，冷卻至0℃，滴加 11.2mL(77.5 mmol)三乙胺，滴畢，0℃下反應3.0h。 反應完畢，加入56mL冰水洗滌兩次；水相加入2.0g 活性碳脫色30min，過濾，濾液加入50mLTHF，2mol/L的鹽酸調(diào)pH至2.5~3.0析晶，冷卻至5℃，結(jié)晶2.0h，過濾，依次用水和丙酮各20mL洗滌，抽 干，產(chǎn)物于35℃下真空干燥，得產(chǎn)品29.7g，純度 97.0%，收率 90.6 %。

3）頭孢特侖酯的制備

10.0g(20.7mmol)頭孢特侖酸，73mL DMF 加入反應瓶，冷卻至-20℃，加入1.2mL甲醇和 3.75mL(20.8mmol) 30%甲醇鈉。-20℃下攪拌反應20min后，滴加5.0mL(33.3mmol)特戊酸碘甲酯，保持此溫度反應2.5h(HPLC監(jiān)測反應)。反應完畢，加入55mL乙酸乙酯，55mL 8mol/L鹽酸，攪拌，分相；水相再用乙酸乙酯提取(50mL×2)；有機相加入175mL 1mol/L鹽酸洗滌，然后加入0.5g焦亞硫酸 鈉、1.6g碳酸氫鈉、15.0g氯化鈉和175mL水的混合物洗滌，接著加入1.0g活性碳脫色30min，過濾；加入10mL異丙醇，混合液滴加入300mL異丙醚中，結(jié) 晶2.0h，過濾，用少量異丙醚洗滌2次，抽干，產(chǎn)物 于45℃下真空干燥，得產(chǎn)品7.1g，純度97.1%，收率 57.8%，mp：127-129℃。

藥理作用^[3]

為第三代口服廣譜頭孢菌素。對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。口服后代謝為頭孢特侖而呈現(xiàn)抗菌活性，其中對革蘭陽性菌如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌屬(腸球菌除外)、肺炎球菌等，對革蘭陰性菌如枸櫞酸桿菌屬、腸桿菌屬、克雷伯桿菌屬、大腸桿菌、沙雷菌屬等均有較好的療效。其中對革蘭陽性菌的最低抑菌濃度為0.78，對革蘭陰性菌的最低抑菌濃度為0.1。

藥代動力學^[2]

1）吸收和分布 頭孢特侖新戊酯本身并無抗菌活性，作為前體藥物，口服后，本品在被動擴散通過腸膜時，被酯酶水解，生成有抗菌活性的頭孢特侖和三甲基醋酸，在血漿中檢測不出本品。健康成人空腹口服本品 100 mg，其血藥峰濃度( C max ) 約為 1. 24 μg /mL，達峰時間( Tmax ) 約為 1. 5 h，消除半衰期約為 1. 15 h；健康成人餐后口服 本品 200 mg，其 C max 約為 2. 9 μg /mL，Tmax 約為 3 h，消除半衰期約為 0. 9 h，表明頭孢特侖的血藥濃度峰值與劑量呈線性關系。

2）代謝和消除 頭孢特侖的消除半衰期為 0. 83 h，代謝物主要經(jīng)腎臟排泄，部分以活性形式經(jīng)膽汁排泄，幾乎不由乳汁中分泌。健康人口服本品 200 mg，服藥后 8 h 尿中平均回收率 為 32. 8%。腎功能不全患者在飯后連續(xù)服用本品 100 mg，隨著腎功能下降，血藥濃度上升，t1 /2 延長 2 ～ 5 倍，尿中排泄率下降。

臨床應用和適應癥^[3]

頭孢特侖新戊酯主要用于敏感菌引起的咽喉炎、扁桃體炎、急性支氣管炎、肺炎、慢性支氣管炎、彌漫性支氣管炎、支氣管擴張癥感染、慢性呼吸道疾病的繼發(fā)感染、腎盂腎炎、膀胱炎、淋病性尿道炎、子宮附件炎、子宮內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)感染、前庭大腺炎、中耳炎、副鼻竇炎等。

用法用量^[4]

片劑：每片50、100mg。

口服：①咽喉炎、扁桃體炎、急性支氣管炎、腎盂腎炎、膀胱炎、子宮附件炎、子宮內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)感染、巴多林腺炎、巴多林腺膿腫，150～300 mg/d，分3次餐后服。②慢性支氣管炎、彌漫性細 支氣管炎、支氣管擴張 (感染時)、慢性呼吸道疾患并發(fā)感染、肺炎、中耳炎、鼻竇炎、淋菌性尿道炎、齒周組織炎、齒冠周 圍炎、腭炎，300～600 mg/d，分3次餐后服。

不良反應^[5]

根據(jù)批準前調(diào)查，不良反應（包括臨床檢查值變動者）在3，240例中有213例發(fā)生(6.57%)；根據(jù)批準后6年間(1987年6月～1993年6月)使用情況調(diào)查，不良反應在13，463例中有104例(0.77%)。重新審查時在總數(shù)16，703例中有317例(1.90％)，累計不良反應456例，其中主要為腹瀉54例(0.32%)；皮疹24例(0.14％) ；食欲不振19例(0.11％) ；胃部不適19例(0.11％) ；ALT(GTP)上升81例(0.48％) ；AST(GOT)上升70例(0.42％) ；嗜酸性粒細胞增多29例(0.17％)。

嚴重不良反應：

1、因發(fā)生過休克、速發(fā)性過敏反應（呼吸困難等）(頻度不明)，故應充分觀察，發(fā)現(xiàn)異常應停止服藥，妥善處理。

2、因出現(xiàn)過中毒性表皮壞死綜合征（Lyell綜合癥）(頻度不明)，粘膜皮膚眼（Stevens-Johnson）綜合癥，故應充分觀察，發(fā)現(xiàn)異常應停止服藥，妥善處理。

3、因出現(xiàn)過急性腎功能衰竭等嚴重腎功能障礙(頻度不明)，故應定期檢查，充分觀察，發(fā)現(xiàn)異常應停止服藥，妥善處理。

4、因出現(xiàn)過偽膜性腸炎等伴有便血的重癥大腸炎(頻度不明)，故發(fā)現(xiàn)腹痛，頻頻腹瀉時，應立即停止服藥，妥善處理。

5、因有可能出現(xiàn)肝功能損傷、黃疸(頻度不明)癥狀。故應仔細觀察，發(fā)現(xiàn)異常應立即停止服藥，進行適當?shù)奶幚怼?/p>

6、因有可能出現(xiàn)粒細胞缺乏、血小板減少 (頻度不明)癥狀。故應仔細觀察，發(fā)現(xiàn)異常應立即停止服藥，進行適當?shù)奶幚怼?/p>

同類藥（頭孢類抗菌素）可出現(xiàn)下列嚴重不良反應：

1、溶血性貧血，因其他頭孢類抗生素（頭孢噻吩鈉，頭孢噻啶）有過引起溶血性貧血的報道，發(fā)現(xiàn)異常應停止服藥，妥善處理。

2、伴有發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、嗜酸性粒細胞增多等間質(zhì)性肺炎、肺間質(zhì)性水腫（PIE）綜合癥，因其他頭孢類抗生素有過引起上述癥狀的報道，發(fā)現(xiàn)上述癥狀時，應停止服藥，采取服用腎上腺皮質(zhì)激素等措施，妥善處理。

3、出現(xiàn)下述不良反應時，應根據(jù)癥狀采取妥善措施。

藥物相互作用^[5]

頭孢菌素類藥物可抑制腸道菌落，導致維生素K合成下降，建議營養(yǎng)不良或病情嚴重的患者長期使用抗凝劑、香豆素、1，3-茚滿二酮衍生物、肝素、溶栓劑等藥物時同時服用維生素K。

注意事項^[3]

(1)對青霉素類、頭孢菌素類過敏者禁用。

(2)嚴重腎功能不良、過敏性體質(zhì)者、孕婦慎用。

(3)高齡患者和小兒應酌情減量。

主要參考資料

[1] 頭孢特侖新戊酯的合成

[2] 頭孢特侖新戊酯的藥動學和臨床評價進展

[3] 常用新藥手冊

[4] 抗菌藥物臨床應用指導手冊

[5] 頭孢特侖新戊酯膠囊說明書