82413-20-5/屈洛昔芬的作用有哪些

【背景及概述】^[1][2][3]

雌激素受體拮抗劑中逆轉作用較強的藥物為他莫昔芬（TAM）研究證實，TAM 可以與P-gp 結合，抑制其功能。但是，由于TAM 可以引起明顯的雌激素樣效應和肝功能損害等不良反應，難以在體內達到理想的逆轉濃度。

屈洛昔芬為第2代雌激素受體拮抗劑，屈洛昔芬在體內毒副反應較小，屈洛昔芬是一個雌激素激動/拮抗的內分泌治療新藥，它在化學結構與性質上和三苯氧胺（他莫昔芬，TAM）非常相似。此藥可使晚期乳腺癌的內分泌療效有一定的提高；它對骨骼具有雌激素樣作用，而對子宮內膜和乳腺無刺激作用，可使其成為防治骨質疏松的理想制劑。屈洛昔芬由Roos等人于1983 年開始篩選并進入臨床前研究。屈洛昔芬對MCF7 /ADR 和K562 /A 02 均有較強的逆轉作用，為了進一步明確屈洛昔芬的逆轉強度，我們與TAM 的逆轉作用進行了同步比較。

研究結果證實，屈洛昔芬和TAM均能夠明顯逆轉K562 /A02的MDR，可以使K 562 /A02 對ADR 的敏感性顯著提高。濃度高低明顯影響逆轉效果，即呈濃度依賴性。在相同濃度時，屈洛昔芬和TAM 的逆轉倍數差異無統計學意義。迄今，在對腫瘤細胞MDR 機制的研究中證實，MDR1 /P-gp的過度表達是最主要的因素之一，其他逆轉劑有抑制MDR1 /P-gp 表達的作用。研究結果表明，屈洛昔芬和TAM對K562 /A02的MDR1 /P-gp表達有明顯抑制作用，mRNA和蛋白表達的變化呈一致性，在處理第5 天表達明顯降低，P-gp表達接近轉為陰性。

【理化性質及結構】^[1]

屈洛昔芬化學名為E-1-〔4' -(2-二甲胺乙氧基)苯基〕-1-(3' -苯酚基)-2-苯基-1-丁烯。分子式為C26H29NO2 。屈洛昔芬為無色透明粉劑，熔點(乙酸鹽)為140 ℃，pH 值(溶于1 %甲醇溶液中)為4~6 。不溶于氯仿，微溶于水和乙醇，少量于甲醇。臨床試驗所用制劑為屈洛昔芬枸櫞酸鹽，其薄膜封裝片劑在室溫(15~25 ℃)可貯藏4年。

【藥理作用】^[1]

1. 屈洛昔芬對雌激素受體的親和力

屈洛昔芬及它的主要氧化代謝產物氮-脫甲基-屈洛昔芬對雌激素受體(ER)陽性的人乳腺癌MCF-7細胞株的親和力比TAM至少高10倍；對ER-陽性的人乳腺癌標本的親和力較TAM高60倍。屈洛昔芬取代ER上的17β-雌二醇的IC50約為0 .01 μmol/L ，而屈洛昔芬在人體的血濃度約為0 .1~0 .4 μmol/L 。因而其抗雌激素作用足以保證乳腺癌患者的治療。此外，給幼大鼠口服屈洛昔芬和TAM，屈洛昔芬使幼大鼠子宮重量增加的作用明顯低于TAM，即屈洛昔芬的雌激素樣作用低于TAM 。

2. 體外試驗屈洛昔芬人腫瘤細胞的影響　

在約0 .05~5 μmol/L 的濃度范圍內，屈洛昔芬抑制ER-陽性的乳癌細胞（MCF-7，MCF-7M1，ZR-75 和T-47D）的生長比TAM 更有效。因而在0 .1 μmol/ L 即二藥在人血清的濃度水平，屈洛昔芬對癌細胞的抑制明顯高于TAM 。只有當藥物濃度超過1 μmol/L 時，ER-陰性的MDAMB-231 細胞株的生長才受抑制。因而屈洛昔芬和TAM 主要通過ER 的效應機制而起作用。屈洛昔芬生長抑制的IC₅₀值約為0 .05 μmol/L，TAM 和toremifene(托瑞米芬，抗雌激素藥)的濃度較此高20 倍方能達到同樣效果。0.1μmol/L 的屈洛昔芬作用2 h 可完全抑制細胞的生長，0.5μmol/L 的屈洛昔芬作用1 h 就可達到最大的生長抑制效果，其作用明顯大于TAM ，而作用時間短于TAM。屈洛昔芬與TAM 一樣特異地作用于細胞周期的G1期，與細胞毒化療藥物完不同。轉化生長因子β（TGF-β ，屬于生長因子的多肽族）可抑制ER-陽性人乳癌細胞株MCF-7和ER-陰性細胞MDA-MB

-231 細胞的生長。屈洛昔芬、TAM 和糖皮質激素均可強烈刺激MCF-7 細胞分泌TGF-β 。同濃度的屈洛昔芬比TAM 和toremifene 的誘導分泌作用更明顯。胰島素樣生長因子I(IGF-I)可刺激乳癌細胞的生長，屈洛昔芬與TAM 可抑制IGF-I 對癌細胞的刺激生長作用，并且具有濃度依賴性。屈洛昔芬比TAM 作用更強。雌激素對乳癌細胞的刺激可增加原癌基因c-myc 的表達水平。在雌二醇作用前，1 μmol/L 的屈洛昔芬預處理30 min，c-myc的mRNA 即劇烈下降。而1 μmol/L 的TAM無此作用。0 .03~1 μmol/L 的屈洛昔芬可抑制ER-陽性MCF-7 人乳癌細胞的蛋白質合成，而同濃度的TAM 與toremifene 無此作用。

3. 對動物腫瘤生長的影響

實驗證明屈洛昔芬可比TAM 更有效地抑制Fisher 334 大鼠R3230AC 和13762 乳腺癌（雌激素依賴生長）以及DMBA（二甲苯蒽）誘導的SD 大鼠乳腺腫瘤（嚴格的卵巢依賴性生長）的生長。屈洛昔芬還可抑制裸鼠的移植人乳癌T61（高ER 含量）的生長。

4. 屈洛昔芬對卵巢切除后大鼠骨轉化和骨丟失的保護作用大鼠卵巢切除引起的雌激素缺乏和骨轉化增加而導致類似于絕經后婦女觀察到的小梁骨丟失。用年幼和年長2 種卵巢切除（ovariectomized ，OVX）的大鼠，已評價了屈洛昔芬抑制雌激素缺乏誘導的骨丟失的效果。實驗表明，不同劑量(1~20 mg/(kg ·d))的屈洛昔芬與雌二醇(E2)30 μg/(kg·d)均可阻止生長期OVX 大鼠(術后8 周)的股骨遠端干骺端密度降低以及近側脛骨干骺端、股骨頸和腰椎小梁骨質含量下降和骨轉化率的增加。此外，實驗中觀察到屈洛昔芬≥1 mg/(kg ·d)與E2 30 μg/(kg·d)均可降低生長期OVX 大鼠的血清總膽固醇；屈洛昔芬還可降低年長OVX 大鼠的血清總膽固醇。與E2 不同，屈洛昔芬不刺激生長期和年長的OVX 大鼠的子宮肥大。屈洛昔芬與E2 可使OVX 大鼠體脂下降而致體重減少。屈洛昔芬與E2 可有效且劑量依賴性地減少TRAP(+)MNC（抗酒石酸酸性磷酸酶陽性多核細胞，即破骨細胞）的數量。

【藥代動力學】^[1]

屈洛昔芬口服給藥溶解迅速(Tmax =1 h)，幾乎完全(>80 %)吸收。劑量為10 mg/kg 時原形屈洛昔芬平均血藥濃度為0 .13 μmol/ L(對乳癌細胞有作用)。藥物分布于以下主要器官：肺>肝>腎上腺>脾>腎>脂肪>心臟>卵巢>乳房組織，血細胞及血漿濃度相對較低。總屈洛昔芬相關物質大部分以原形對組織和靶部位起作用。

在動物體內，屈洛昔芬經過廣泛的I相和II相代謝，I相代謝過程通過N-去甲基和芳香烴羥化而發生生物轉化。通過酚羥化連接葡萄糖醛酸的代謝結合(II相)而失活是所有試驗動物的主要代謝途徑。而葡萄糖醛酸化代謝物的膽汁排泄顯然是動物（大便>85 %，尿<2 %）和婦女的主要代謝途徑。屈洛昔芬及其代謝產物的血漿t 1/ 2為5~23 h ，故清除迅速。氧化代謝在小鼠和狨身上占優勢。

【不良反應】^[1]

臨床研究中最常見的不良反應為潮熱（占病例的33 %），此外還有高鈣血癥、陰道出血、頭痛、WBC 減少、肌肉痙攣、鼻炎、腹痛、γ-GT 升高、高膽固醇血癥、高脂血癥、低鈉血癥、高鉀血癥、低鉀血癥、BUN 升高及總膽紅質升高。總的來說副作用輕微，多數副作用發生率低。

【注意事項】^[1]

在屈洛昔芬治療過程中，由于存在潛在的降效作用，不應同時應用其他激素，尤其是生育控制藥。在懷孕及哺乳期嚴禁使用屈洛昔芬。絕經前婦女，應采用非激素避孕措施。另據報道TAM可能影響抗凝劑（華法林）的清除，因而在使用TAM 或屈洛昔芬時應仔細檢查血凝參數。

【主要參考資料】

[1] 張弘綱, 孫燕. 屈洛昔芬研究進展[J]. 中國新藥雜志, 1998, 7(4): 269-273.

[2] 李杰, 郭偉劍, 夏鵬, 等. 屈洛昔芬與他莫昔芬對 K562/A02 耐藥性影響的比較[J]. 腫瘤防治雜志, 2005, 12(1): 41-44.

[3] 李杰, 郭偉劍, 夏鵬, 等. 屈洛息芬逆轉人乳腺癌耐藥細胞株MCF 7 /ADR多藥耐藥性的研究[ J]. 腫瘤防治雜志, 2003, 10(1):47 - 50.