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肺動脈高壓(pulmonary atrerial hypentension，PAH)是指肺動脈壓力升高超過一定界值的一種血液動力學和病理生理狀態(tài)，可引起右心衰竭及嚴重并發(fā)癥，最終導(dǎo)致死亡。近年來，基于PAH分子病理學治療的研究，針對性的靶向治療途徑有3種，即一氧化氮途徑、前列環(huán)素途徑及內(nèi)皮素途徑。前列環(huán)素及其類似物是早期研發(fā)用于臨床治療PAH的靶向藥物，臨床上使用的有依前列醇、曲前列尼爾、伊洛前列素及貝前列素鈉4種，其中曲前列尼爾半衰期長、藥物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、使用方便，作為一線治療和搶救藥物應(yīng)用廣泛。本文針對曲前列尼爾在PAH治療中的研究進展作一綜述。
1．內(nèi)源性前列環(huán)素的生理機制：
內(nèi)源性前列環(huán)素主要來源于人體血管內(nèi)皮細胞膜磷脂上的油酸，經(jīng)磷脂酶A2或磷脂酶C催化為游離的花生四烯酸，再經(jīng)過環(huán)氧合酶催化為前列環(huán)素H2(PGH2)以及前列環(huán)素G2(PGG2)，兩者如果經(jīng)前列環(huán)素合酶(PGI)催化可合成前列環(huán)素(PGI2)即內(nèi)源性前列環(huán)素，如果是經(jīng)血栓素A合酶催化則合成血栓素A2(TAX2)。
生成的前列環(huán)素與平滑肌細胞膜或血小板膜上的G蛋白耦聯(lián)受體－前列環(huán)素受體結(jié)合而發(fā)揮作用。當前列環(huán)素與EP2、EP4、DP1及IP前列環(huán)素受體結(jié)合后，可激活平滑肌細胞胞漿中的腺苷酸環(huán)化酶，促使環(huán)磷酸腺苷(cAMP)濃度增多，進一步激活蛋白激酶A，一方面打開鉀通道，促使鉀內(nèi)流，使細胞超極化，引發(fā)胞漿中的鈣外流，另一方面使肌漿網(wǎng)中的肌磷蛋白磷酸化，促使肌漿網(wǎng)上的鈣通道打開，重吸收胞漿中的鈣離子，在二者的共同作用下，胞漿中鈣離子濃度降低，促使血管平滑肌舒張，從而擴張肺動脈。而血小板中鈣離子濃度降低可下調(diào)血小板活性，減少血栓形成風險。當TAX2與其受體結(jié)合后，則發(fā)揮與上述完全相反的生理過程。正常情況內(nèi)皮細胞分泌的前列環(huán)素與TAX2處于平衡狀態(tài)，若前列環(huán)素合酶作用減弱，PGH2和PGG2則更容易轉(zhuǎn)化為TAX2，從而引起血栓形成，肺血管收縮重構(gòu)及炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為PAH[1]。
2．外源性前列環(huán)素類似物曲前列尼爾的藥理機制：
曲前列尼爾是一種穩(wěn)定的外源性三環(huán)前列環(huán)素類似物，其分子式為C23H34O5，相對分子質(zhì)量為390.52。曲前列尼爾作用于PAH的治療主要基于以下幾種機制：(1)可以有效模仿內(nèi)源性前列環(huán)素，與其受體結(jié)合，提高胞漿內(nèi)cAMP濃度，抵抗TAX2增多引起的縮血管效應(yīng)[2]。有基礎(chǔ)研究證實曲前列尼爾與DP1、EP2、IP前列腺素受體親和力較高，從而提高細胞內(nèi)cAMP濃度，舒張血管[3]。(2)通過與IP受體結(jié)合，作用于過氧化物酶體增殖體激活受體，抑制細胞增殖[4,5]。(3)通過降低血漿中腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體水平來改善右心室收縮壓以及右心室肥厚[6]。(4)通過間充質(zhì)干細胞分泌的血管內(nèi)皮生長因子－A有效提高內(nèi)皮集落形成細胞的增殖數(shù)量，保護內(nèi)皮功能[7]。(5)可下調(diào)多種肺組織中的巨噬細胞、單核細胞和T淋巴細胞所分泌的炎癥因子[如TNF－α、白細胞介素(IL)－1、IL－6及干擾素γ]以及趨化因子[單核細胞趨化因子(MCP)－1、粒細胞－巨噬細胞集落刺激因子(GM－CSF)、人巨噬細胞炎性蛋白(MIP)－1]等以達到抗炎的目的[8]。
曲前列尼爾有4種劑型，分別是皮下注射型、靜脈注射型、吸入型和口服型，分別于2002、2004、2009和2013年陸續(xù)在歐美上市，其中皮下注射劑型和靜脈注射劑型于2014年在我國上市。
1．不同劑型曲前列尼爾的血藥濃度：
皮下注射型曲前列尼爾的生物利用度為100%，在一項關(guān)于皮下注射曲前列尼爾藥代動力學的單中心開放性交叉對照研究中，靜脈注射劑型與皮下注射劑型的藥物濃度時間曲線非常接近，二者的穩(wěn)態(tài)濃度、曲線下面積、達峰時間以及半衰期差異均無統(tǒng)計學意義[9]。另一項多中心開放隨機對照研究發(fā)現(xiàn)兩種劑型劑量濃度曲線幾近相同，給藥范圍在10～125 ng·kg－1·min－1時測定的相應(yīng)血藥濃度為4.9～18 248 pg/ml[10]。吸入型曲前列尼爾的生物利用度在吸入量為18和36 mcg的兩組患者體內(nèi)分別為64%和72%，達到目標劑量54 mcg后維持治療，測得峰濃度分別為910和1 320 pg/ml，達峰時間分別為0.25及0.12 h，曲線下面積分別為0.81和0.97 h·pg·ml－1，血藥濃度在330～10 000 mcg/L之間血漿蛋白結(jié)合率為91%[11]。口服型曲前列尼爾的生物利用度約17%，體內(nèi)藥物濃度隨著口服劑量的增加而增高。70例PAH患者分別口服0.5～16 mg曲前列尼爾(UT－15C)每日2次，持續(xù)4周，測得患者體內(nèi)0～12 h藥物濃度時間曲線下面積為5 244～204 068 h·pg·ml－1，最大血藥濃度為1 383～33 588 pg/ml[12]。2014年的一項研究顯示19例健康者口服曲前列尼爾0.5 mg每日3次，分別于第1、7、8天測得的最大血漿濃度為538、714、559 pg/ml，穩(wěn)態(tài)濃度為6 530 h·pg·ml－1，半衰期1.1～1.4 h，達到穩(wěn)態(tài)時間約為2 d[13]。
2．曲前列尼爾的代謝：
曲前列尼爾主要通過肝藥酶CYP2C8代謝，CYP2C8抑制劑可顯著增加峰濃度(96%)及曲線下面積(116%)，而誘導(dǎo)劑可減少峰濃度(17%)及曲線下面積(29%)。波生坦、西地拉非、華法林及對乙酰氨基酚均不影響曲前列尼爾的血藥濃度[14]。
3．曲前列尼爾的排泄：
在健康志愿者中進行了一項研究，皮下注射曲前列尼爾10 d內(nèi)，尿液和糞便中的標記物分別占給藥劑量的78.6%和13.4%，僅有4%的藥物以原形形式從尿中排出。尿液中檢測到5種代謝產(chǎn)物，范圍為10.2%～15.5%，為給藥濃度劑量的64.4%，其中4種代謝產(chǎn)物均為3－羥辛基側(cè)鏈的氧化產(chǎn)物，另一個代謝產(chǎn)物是葡糖苷酸共軛衍生物(曲前列尼爾葡糖苷酸)，這些代謝產(chǎn)物不具有活性。
1．皮下注射型曲前列尼爾：
2002年一項經(jīng)典的大規(guī)模隨機安慰劑對照研究納入了470例PAH患者(曲前列尼爾組233例，安慰劑組236例)，皮下注射曲前列尼爾12周，主要觀察終點為6 min步行距離，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基線值較低的患者獲益明顯，給予較高劑量的藥物呈現(xiàn)出統(tǒng)計學差異(>8.2 ng·kg－1·min－1)，且步行距離隨劑量增高而增加，同時右心導(dǎo)管測得的血液動力學指標(右心房壓、平均肺動脈壓、心指數(shù)、肺血管阻力、混合靜脈氧含量等)均有明顯改善[15]。一項單中心開放研究回顧分析了中重度PAH患者皮下注射曲前列尼爾12周后的各指標的變化，發(fā)現(xiàn)平均肺動脈壓明顯下降，6 min步行距離與呼吸困難指數(shù)有相應(yīng)改善，但試驗過程中對曲前列尼爾不耐受的患者在治療期間同時加服了波生坦[16]。一項早期研究納入了99例PAH患者，皮下注射曲前列尼爾的平均劑量為(40.0±2.6)ng·kg－1·min－1，觀察周期最高延長到了57個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)6 min步行距離、呼吸困難指數(shù)和紐約心臟協(xié)會(NYHA)心功能分級均明顯改善，1年和3年的生存率分別為88.6%、70.6%，其中有高達83.2%和69.0%的患者無需聯(lián)合治療或因不良事件住院或改為靜脈注射[17]。
2．靜脈注射型曲前列尼爾：
2010年發(fā)表的一項安慰劑對照研究，入選了44例NYHA心功能Ⅲ級的初始治療患者，給予曲前列尼爾靜脈注射治療12周后6 min步行距離、呼吸困難指數(shù)、心功能分級以及生存率改善均明顯優(yōu)于安慰劑組[18]。一項前瞻性多中心開放性研究納入了16例PAH患者，經(jīng)過12周靜脈注射曲前列尼爾治療，6 min步行距離提高了80 m，心肺運動試驗時間、呼吸困難指數(shù)、平均肺動脈壓、心指數(shù)和肺血管阻力亦均明顯改善[19]。2013年的一項多中心前瞻開放性非對照研究納入了47例PAH患者，持續(xù)靜脈注射曲前列尼爾48周，也得到了較為理想的結(jié)果，其中6 min步行距離提高了125 m[20]。McLaughlin等[21]的研究發(fā)現(xiàn)皮下注射劑型與靜脈注射劑型曲前列尼爾后，肺血管阻力分別下降23%和28%。
3．吸入型曲前列尼爾：
2002年一項從雙盲過渡為開放性的研究[22]中納入了206例PAH患者，給予吸入型曲前列尼爾12周后，患者6 min步行距離在6、12、18和24個月時分別為增加了28、31、32和18 m(中位數(shù)距離)，12、18和24個月的生存率分別為97%、94%和91%，這使吸入型曲前列尼爾應(yīng)用于臨床成為可能。2010年的一項研究在基于口服靶向藥物(波生坦或西地那非)的基礎(chǔ)上加用了吸入型曲前列尼爾，6 min步行距離較基線值中位數(shù)提高了14 m[23]。2012年一項研究對靜脈或皮下注射曲前列尼爾不耐受且依從性差的18例患者改用吸入型，7個月后患者血液動力學參數(shù)、6 min步行距離及不良反應(yīng)均沒明顯變化，提示吸入型曲前環(huán)素與皮下或靜脈劑型療效相當[24]。
4．口服型曲前列尼爾：
2013年一項口服曲前列尼爾的隨機安慰劑對照試驗，納入了349例PAH患者，給予曲前列尼爾口服0.25 mg每日2次，主要終點口服提高了23 m，明顯改善[25]。同年發(fā)表在Chest上的一篇隨機安慰劑對照研究是序貫聯(lián)合口服曲前列尼爾，6 min步行距離中位數(shù)與基線相比僅相差10 m(P>0.05)[26]。2015年的一項研究[27]納入了37例PAH患者，給予曲前列尼爾口服治療(中位數(shù)時間948 d)，第3、12、24個月的平均服藥量分別為(4.3±2.3)、(8.6±3.2)、(11.7±5.8) mg/24 h，觀察到無論是3個月還是12個月，6 min步行距離、心功能分級和血液動力學差異均無統(tǒng)計學意義，但高劑量組6 min步行距離與血管阻力呈負相關(guān)(r＝－0.42，P<0.05)。提示口服劑型的曲前列尼爾的有效性還有待證實。
5．劑型轉(zhuǎn)換：
2014年發(fā)表的一項多中心回顧性研究觀察了吸入型曲前列尼爾轉(zhuǎn)為靜脈或皮下劑型的安全性，23例患者因懷孕或療效不確切等因素改為了口服劑型，26例患者成功轉(zhuǎn)為了注射劑型，其中10例為靜脈注射型，16例為皮下注射型，觀察3個月后發(fā)現(xiàn)8例患者療效改善，17例患者療效維持不變，僅1例患者病情加重[28]。另有多個有關(guān)劑型轉(zhuǎn)換的研究正在進行中，部分得出了較為肯定的結(jié)果。提示劑型轉(zhuǎn)換在臨床治療中是可行的，但需要個體化治療。
曲前列尼爾具有一些常見的不良反應(yīng)，如靜脈注射型為菌血癥[29,30]、低血壓[31]、皮疹和紅斑[32]；皮下注射為注射部位疼痛[15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33]、瘙癢、腹瀉、惡心、頭暈、下頜痛；吸入劑型為咳嗽、頭痛、咽痛[34];口服劑型為頭痛、惡心、腹瀉、下頜痛、面部潮紅[27]。不良反應(yīng)的發(fā)生可能與劑量及劑型的選擇有關(guān)，因此在臨床的運用當中需充分重視，以提高安全性及依從性。
皮下注射劑型曲前列尼爾引起的局部疼痛是影響患者依從性及生活質(zhì)量的關(guān)鍵因素，有近85%的患者會出現(xiàn)此類不良反應(yīng)，但有研究發(fā)現(xiàn)這種疼痛常為一過性，發(fā)生在增加劑量的初期，隨著用藥時間延長癥狀逐漸消失，一般不超過7 d[35]。靜脈注射曲前列尼爾除了已知的常見不良反應(yīng)外，更多的是關(guān)注中心靜脈感染引起菌血癥的危險[30]，使用過程中應(yīng)嚴密監(jiān)測，給予預(yù)防性抗感染治療，適當縮短靜脈治療時間，從而有效降低并發(fā)癥。吸入型曲前列尼爾常見的不良反應(yīng)依次為咳嗽、頭痛和咽痛，但在臨床上91%的患者可耐受高劑量為72 μg每日4次的吸入治療[34]。FREEDOM－C2的研究中132例口服曲前列尼爾患者主要的不良反應(yīng)依次為頭痛、腹瀉、惡心、面部潮紅和下頜痛，這些常見的不良反應(yīng)均可耐受[26]。
2015年歐洲心臟病協(xié)會(ESC)/歐洲流變學會(ESR)最新肺高血壓診治指南[36]推薦曲前列尼爾應(yīng)用于世界衛(wèi)生組織(WHO)心功能Ⅲ～Ⅳ級的PAH患者，其中皮下或靜脈注射劑型曲前列尼爾參與初始聯(lián)合治療，吸入型曲前列尼爾參與序貫聯(lián)合治療，推薦級別見表1。
2014年曲前列尼爾注射劑型在我國上市，中文說明書明確指出了臨床適應(yīng)證范圍，即用于治療WHO第一大類的PAH。
曲前列尼爾作為一種穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物，在PAH治療領(lǐng)域越來越被認可。目前已經(jīng)研制出4種劑型，每種劑型各有特點，治療劑量個體化差異也較大。我國僅批準了皮下注射劑型和靜脈注射劑型，其他劑型的臨床證據(jù)還有待進一步積累，同時各種劑型之間的轉(zhuǎn)換及與其他靶向藥物的聯(lián)合治療也有待更多的臨床實踐。此外，目前國內(nèi)正在開展將靜脈注射曲前列尼爾用于兒童Fontan術(shù)后肺血管阻力管理以及曲前列尼爾在慢性血栓栓塞性肺高血壓患者中的應(yīng)用等研究。期待最新結(jié)果能為擴大臨床疾病治療提供新思路。