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【背景及概述】[1][2]
哮喘是一種難以根治的免疫性疾病，是被世界公認的醫學難題，被世界衛生組織列為疾病中四大頑癥之一。特別是在工業化國家，哮喘發病率約為 5%-6%。在我國至少有 2000 萬以上的哮喘患者，但是只有不足 5%的哮喘患者接受過規范化的治療。隨著全球范圍內的空氣污染和環境惡化，哮喘的發病率和死亡率呈現逐年上升態勢，對哮喘治療藥物的研發和推廣，不僅會使全球哮喘患者重獲新生，取得巨大的社會效益，且會帶來極大的利潤空間。特布他林是目前臨床上的一線用藥，特布他林的前藥為班布特羅，班布特羅作為緩解哮喘的最有效藥物之一，毒副作用小，因而得到廣泛應用。
鹽酸班布特羅(Bambuterol Hy droochloride)其化學名為(R，S)-1-[ 雙-3′，5′-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯基] -2-N-特丁氨基乙醇鹽酸鹽，英文名為(R，S)-1-[ bis-3′，5′-(N，Ndimethylcarbamoy loxy)-phenyl]-2-N-t-butylamino ethamol hydrochloride，是治療哮喘、肺氣腫和支氣管炎的主要藥物之一，并具有妊娠早期的保胎和降低血脂的功效。其作為支氣管解痙抗哮喘藥具有作用時間長，且副作用非常微弱，對心臟和消化系統沒有明顯的影響。據文獻報道，它本身是一個前體藥，無藥理作用，需在體內經酯酶水解轉為原藥特布他林而發揮治療作用。該藥系瑞士Astra 公司的子公司Draco公司1990 年在瑞典首先上市，1996年我國批準該藥進口。班布特羅分子中含有一個手性碳原子，存在一對對映體，即 R-(-)-班布特羅[(-)-1]和 S-(+)-班布特羅[(+)-1]。已有研究表明，R-(-)-班布特羅繼承了班布特羅的所有優點，如長效性、服用方便性、病人依從性、經濟實惠性以及臨床安全性，更為重要的是，R-(-)-班布特羅與班布特羅相比，具有更強大更持久的氣道舒張作用，更顯著的抗氣道過敏性炎癥的活性以及更低的不良反應。
【適應癥】[3]
支氣管哮喘、慢性喘息性支氣管炎、阻塞性肺氣腫和其它伴有支氣管痙攣的肺部疾病。
【規格】[3]
片劑/膠囊：10mg
【用法用量】[3]
口服，每晚睡前口服一次，劑量應個體化。
成人：推薦起始劑量為10mg，根據臨床效果，在用藥1～2周后可增加到20mg。對口服β2受體激動劑耐受性良好的患者，推薦起始劑量為20mg。
腎功能不全 (GFR≤50ml/分腎小球濾過率) 的病人，初始劑量建議用5.0mg。根據臨床效果，在用藥1-2周后可增加到10mg。
2-5歲兒童：亞洲兒童推薦的初始劑量為5mg。
6-12歲兒童：一天10mg，不建議亞洲兒童的使用劑量超過10mg。
【藥理作用及作用機制】 [2]
鹽酸班布特羅的藥理作用主要是通過激活腎上腺素 β2 受體，從而對支氣管平滑肌產生松馳作用，抑制內源性致痙物的釋放，并且抑制由內源性介質引起的充血水腫，以及增加粘膜纖毛的清除能力，具有支氣管擴張、降低支氣管高反應性和緩解哮喘的作用。
【藥代動力學】[3]
口服鹽酸班布特羅片后，大約口服劑量的20%被吸收。吸收后被緩慢代謝成有活性的特布他林。鹽酸班布特羅和中間代謝物對肺組織顯示有親和力，在肺組織內也進行鹽酸班布特羅→特布他林的代謝。因此在肺中活性藥物可以達到較高濃度。口服本藥后，約7小時可以達到活性代謝物—特布他林的最大血漿濃度，半衰期為17小時左右。鹽酸班布特羅及它的代謝物，主要由腎臟排出。
【不良反應】[2]
臨床研究發現鹽酸班布特羅存在著引起心率加快、舒張壓下降、震顫及頭痛等不良反應。
【注意事項】[3]
1.由于特布他林主要通過腎臟排泄，患有腎功能不全的患者（GFR≤50ml/min）使用本藥，初始劑量應當減半。
2. 對于肝硬化或其他嚴重肝功能損傷的患者，考慮到患者肝臟將班布特羅代謝為特布他林的能力可能受損，因此每日用藥劑量必須采用個體化。從臨床操作的角度考慮，這些患者直接使用活性代謝產物，特布他林（博利康尼TM）可能更合適。
3. 和所有β2受體激動劑一樣，用于甲狀腺毒癥的患者時，需要注意觀察。
4. 在擬交感神經藥的使用過程中，可能出現心血管效應。根據一些上市后數據和發表的文獻，有證據顯示罕見發生與β激動劑相關的心肌缺血事件。對于患有潛在嚴重心臟疾病（如缺血性心臟病、心律失常或嚴重心力衰竭）的患者，在使用本品時，若出現胸痛或心臟病惡化的其它癥狀時，應尋求醫療幫助。應特別注意評估諸如呼吸困難和胸痛之類的癥狀，因為這些癥狀可能源于，呼吸系統或心臟。
5. 雖然本品的適應癥中未包括早產的治療，但是應該注意到班布特羅會代謝成特布他林，而特布他林不得作為保胎藥用于已患有缺血性心臟病或存在缺血性心臟病顯著風險因子的患者中。
6. 由于β2受體激動劑有致高血糖的效應，伴有糖尿病的哮喘患者使用本藥時應加強血糖控制。
7. β2受體激動劑治療可能導致潛在的嚴一重低鉀血癥。急性嚴重哮喘發作的患者需特別注意，因為低氧血癥可能加重相關的風險。伴隨的治療也可能會引起低血鉀效應。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[3]
1. 由于特布他林主要通過腎臟排泄，患有腎功能不全的患者（GFR≤50ml/min）使用本藥，初始劑量應當減半。
2.對于肝硬化或其他嚴重肝功能損傷的患者，考慮到患者肝臟將班布特羅代謝為特布他林的能力可能受損，因此每日用藥劑量必須采用個體化。從臨床操作的角度考慮，這些患者直接使用活性代謝產物，特布他林（博利康尼TM）可能更合適。
3. 和所有β2受體激動劑一樣，用于甲狀腺毒癥的患者時，需要注意觀察。
4. 在擬交感神經藥（包括幫備）的使用過程中，可能出現心血管效應。
5. 雖然本品的適應癥中未包括早產的治療，但是應該注意到班布特羅會代謝成特布他林，而特布他林不得作為保胎藥用于已患有缺血性心臟病或存在缺血性心臟病顯著風險因子的患者中。
6. 由于β2受體激動劑有致高血糖的效應，伴有糖尿病的哮喘患者使用本藥時應加強血糖控制。
7. β2受體激動劑治療可能導致潛在的嚴一重低鉀血癥。急性嚴重哮喘發作的患者需特別注意，因為低氧血癥可能加重相關的風險。伴隨的治療也可能會引起低血鉀效應。
【兒童用藥】[3]
2歲以下兒童的劑量尚未確定。
【藥物相互作用】[3]
1. 與其它擬交感胺類藥合用作用加強，毒性增加。
2. 不宜與腎上腺素能受體阻滯劑（如普萘洛爾）合用。
3. 肌松藥氯琥珀膽堿（琥珀膽堿）由血漿膽堿酯酶滅活，班布特羅能部分抑制血漿膽堿酯酶，從而延長氯琥珀膽堿（琥珀膽堿）的肌松作用，這種抑制作用是劑量依賴的，停用班布特羅后能完全翻轉該作用。與其它由膽堿酯酶代謝的肌松藥也會有這種相互作用。
4. β2受體激動劑治療可能會引起低鉀血癥，同時使用黃嘌呤衍生物、類固醇和利尿劑會加重這種作用。
【合成】[4][1]
方法1：將雙-(3，5-N ，N-二甲胺甲酰氧基)-ω-溴-苯乙酮先以NaBH4 還原得-1-[ 雙-(3，5-N ，N-二甲胺甲酰氧基)苯基-2-溴-乙醇，再與t-丁胺直接胺化，與氯化氫成鹽得鹽酸班布特羅。該路線不僅避免了使用芐基保護的特丁胺和加壓氫化還原脫保護基，而且減少反應步驟，大大降低了生產成本，提高了生產效率，整個反應條件溫和易控，更適合我國國情和工業化大生產。合成路線如下。
方法2：以3 ，5-雙-(N ，N-二甲胺基甲酰氧基)-ω-溴-苯乙酮為起始原料，先與1 ，1-二甲基-乙胺直接胺化，后用NaBH4 還原、成鹽得鹽酸班布特羅，即為 先胺化后還原法：
【主要參考資料】
[1] 黃鵬; 倪受東; 馮傳平.鹽酸班布特羅的合成工藝改進研究. 2004. PhD Thesis.
[2] 陳旺煒.結晶技術在鹽酸班布特羅的手性拆分與頭孢克肟穩定性上的應用研究. 2011. Master's Thesis. 華南理工大學.
[3] 鹽酸班布特羅片說明書
[4] 周春紅, & 陸宏國. (2001). 鹽酸班布特羅的合成工藝改進.中國新藥雜志,10(6), 433-434.